利用电子健康记录中的试验模拟技术提升循证护理：empagliflozin对2型糖尿病患者真实世界的治疗效果

《BMJ Open Diabetes Research & Care》：Enhancing evidence-based care using trial emulation in electronic health records: real-world effects of empagliflozin in people with type 2 diabetes

　　**摘要**

**背景**：越来越多的人希望将钠-葡萄糖共转运体2抑制剂（SGLT2i）的使用范围扩展到所有2型糖尿病（T2DM）患者。然而，关键的随机对照试验（RCT）仅在这些高度选定的人群中评估了这些药物的效果，往往缺乏对现实世界人群的普遍适用性。了解SGLT2i在缺乏RCT证据的人群中的效果对于指导指南的制定至关重要。为了解决这个问题，我们估计了empagliflozin在现实世界使用者中的效果，其中许多人原本不符合EMPA-REG RCT的纳入标准。

**方法**：我们基于EMPA-REG RCT，在英国的初级保健数据分析中设计了一个试验模拟，以评估empagliflozin在更具临床相关性的人群中的效果。研究纳入了2014年1月1日至2022年12月31日期间开始使用empagliflozin（干预组）或二肽酶-4抑制剂（活性对照组）的T2DM成人。纳入标准同时适用于符合RCT条件和不符合RCT条件的人群。使用调整后的Cox比例风险模型估计empagliflozin对全因死亡率的影响，并按RCT符合条件的情况进行分层分析。

**结果**：大多数被开具empagliflozin的患者不符合EMPA-REG RCT的纳入标准（11,011/13,239，占83.2%）。在随访期间，empagliflozin组中有551人（4.2%）死亡，而活性对照组中有6,589人（13.4%）死亡（调整后的HR为0.76，95% CI为0.69至0.83）。没有证据表明RCT符合条件的情况会影响治疗效果（p交互作用=0.27）。

**解读**：现实世界中开具empagliflozin的患者与EMPA-REG RCT中的参与者存在显著差异。通过电子健康记录，我们证明在EMPA-REG RCT中观察到的死亡益处可以扩展到更广泛、更多样化的现实世界人群，包括那些最初被排除在RCT之外的人群。这些发现为在常规临床实践中更广泛使用empagliflozin提供了新的现实世界证据。

**关于该主题的现有知识**：随机对照试验（RCT），如EMPA-REG RCT，已经表明与标准护理相比，empagliflozin显著降低了2型糖尿病（T2DM）和动脉粥样硬化性心血管疾病患者的死亡率。英国和国际指南现在建议将empagliflozin的使用范围扩展到最初纳入RCT的人群之外，用于T2DM的管理。由于RCT与临床实践之间的差异，目前尚不清楚empagliflozin在现实世界使用者中的实际效果。

**本研究的意义**：利用试验模拟框架，我们证明放宽EMPA-REG RCT制定的严格纳入标准并未改变在现实世界人群中的治疗效果。这项研究为许多未在临床试验中代表的T2DM患者提供了新的证据基础。

**这项研究可能对研究、实践或政策的影响**：这些结果支持在T2DM管理中更广泛地使用empagliflozin，并强调了电子健康记录在扩展和增强循证护理中的作用。

**引言**：2型糖尿病（T2DM）是一个日益严重的全球健康问题。在英国，超过350万人患有T2DM，预计到2040年，T2DM的患病率将增加50%。自2022年以来，英国国家健康与护理卓越研究所（NICE）的T2DM治疗指南建议将二甲双胍和钠-葡萄糖共转运体2抑制剂（SGLT2i）作为大量T2DM患者的首选双联治疗药物。这包括患有T2DM和同时患有心血管疾病（CVD）、CVD风险因素或心力衰竭的患者。2022年NICE指南委员会的决定基于来自RCT（如EMPA-REG RCT）的外推结果，这些结果显示SGLT2i具有显著的心脏保护和降低死亡率的效果。这一建议得到了欧洲心脏病学会、欧洲糖尿病研究协会和美国糖尿病协会的类似支持。EMPA-REG RCT是一项大型多中心试验，随机分配了7,020名患有T2DM和CVD的患者，让他们接受SGLT2i（empagliflozin）或安慰剂。要符合这项研究的纳入标准，患者必须满足严格的条件，例如有明确的CVD证据（如既往心肌梗死或不稳定型心绞痛，并且有冠状动脉疾病的冠状动脉造影证据）。然而，NICE和其他机构随后选择将SGLT2i推荐给没有明确CVD但被认为是CVD高风险的人群。这降低了治疗所需的CVD阈值，扩大了适合治疗的人群范围。由于当前临床实践中这种药物的使用情况与RCT有所不同，SGLT2i在T2DM管理中的实际效果仍不确定。现在，人们越来越感兴趣于使用观察性数据来生成现实世界的治疗证据，以补充现有研究或填补现有知识空白。此外，现实世界证据可以提供通过RCT无法研究或研究不可行的信息，例如药物的长期效果、被排除在RCT之外的人群中的治疗效果、异质治疗效果以及比较有效性和安全性研究等。

**使用试验模拟框架，我们利用英国的初级保健数据来估计关键抗糖尿病药物在更广泛人群中的实际治疗效果，与RCT中的患者相比。本研究的目的是探讨在EMPA-REG RCT中观察到的死亡益处是否可以扩展到更广泛、更多样化的现实世界人群，包括那些最初被排除在RCT之外的人群。在我们的模拟中，我们修改了EMPA-REG RCT的设计，以研究empagliflozin在更能反映当前临床实践的更广泛人群中的治疗效果。随后，我们估计了那些原本不符合EMPA-REG RCT纳入标准的患者的empagliflozin的治疗效果，从而为目前在RCT中代表性不足的广泛人群使用empagliflozin提供了证据。**

**数据来源**：我们使用了来自The Health Improvement Network（THIN）的英国初级保健电子健康记录数据，这是一个Cegedim数据库。THIN包含与人口统计、生活方式因素、诊断、处方药物、检查结果、实验室和其他临床测量（血压、体重指数、脂质谱）相关的数据，并具有英国人口的代表性。THIN数据库中的诊断记录使用了Read代码，这是一种标准化的临床术语系统。本研究符合所有用于临床研究的CODE-EHR标准（在线补充材料13）。

**研究设计**：我们设计了一个试验模拟，该模拟调整了EMPA-REG RCT的设计，放宽了RCT制定的严格纳入标准，以便捕捉更广泛的empagliflozin使用者人群，并更好地反映当前的临床实践。这项设计的参考了试验模拟的最佳实践指南（表1）。由于无法直接模拟安慰剂对照试验，我们采用了新用户活性对照设计来比较开始使用empagliflozin的患者与开始使用二肽酶-4抑制剂（DPP4i，包括阿格列汀、利格列汀、西格列汀、沙格列汀和维格列汀）的患者之间的死亡率。选择DPP4i作为活性对照药物是为了减少因适应症引起的混杂因素。选择DPP4i作为活性对照是因为它们没有已知的心脏保护或降低死亡率的效果，并且在研究期间是SGLT2i的常见替代疗法。

**研究人群**：试验模拟分析了2014年1月1日至2022年12月31日期间开始使用empagliflozin或活性对照药物的T2DM成年人的数据。选择这些研究日期是为了与英国引入SGLT2in的时间以及2022年6月NICE指南的更新相一致，该指南此后将SGLT2in列为口服抗糖尿病药物的首选。在队列入组日期之前曾使用过SGLT2i或DPP4i药物的人被排除在外，以避免药物类别效应稀释治疗效果。人们根据他们在第0天的治疗分配情况进行意向治疗分析，无论之后治疗分配如何变化（例如停药、换药或加药）。与EMPA-REG RCT中定义的严格纳入标准不同，我们没有根据是否存在明确的动脉粥样硬化疾病、糖化血红蛋白A1c（HbA1c）、BMI或肾功能阈值等标准排除患者。唯一的应用纳入标准是年龄超过18岁并且确诊为T2DM。

**结局**：EMPA-REG RCT的主要结局是一个综合的三点主要不良心血管事件，包括CVD死亡、非致命性心肌梗死和非致命性中风。然而，THIN数据库中没有特定的死亡原因数据。因此，试验模拟的主要结局是全因死亡率。这在EMPA-REG RCT中被报告为次要结局，便于结果比较。死亡日期是通过一种经过验证的算法估算的，该算法从初级保健记录中收集各种死亡代码，并整合数据以确定最准确的死亡日期。随访从首次开具empagliflozin或DPP4i的日期开始，直到死亡日期、离开初级保健诊所的日期或2023年12月31日结束。

**混杂因素**：混杂因素是根据临床知识确定的，包括年龄、性别、种族、社会经济地位（由全科医生诊所的多重贫困五分位数指数定义）、队列入组的日历年份、合并症、同时服用的药物以及实验室和临床测量值（血压、BMI、HbA1c等）。这些在定向无环图中进行了总结（在线补充材料1）。使用来自Health Data Research UK表型库的现有编码列表来定义协变量。协变量的详细信息和编码列表在在线补充材料2和3中描述。种族根据最新的英国人口普查分类进行了重新分类（在线补充材料3）。HbA1c的定义基于截至时间点前180天的最新值。选择这个180天的窗口期是因为NICE建议每6个月对T2DM患者进行一次HbA1c测量。对于其他测量值，如收缩压、BMI和估计的肾小球滤过率（eGFR），使用基线前540天内的最新值。这是根据英国初级保健质量和结果框架制定的，该框架建议T2DM患者每年进行一次全面临床评估，并为延迟和数据录入分配了额外的时间。如果某些值未记录或在相关时间内不可用，则定义为缺失值。更多详细信息见在线补充材料2。其他协变量是根据第0天时最新可获得的信息来定义的。对于使用恩格列净（empagliflozin）的患者，我们评估了他们中有多少人能够满足EMPA-REG随机对照试验（RCT）的严格纳入标准。RCT纳入标准与观察性研究环境的对应关系在在线补充材料5的表3中有描述。这使我们能够根据患者是否满足EMPA-REG RCT的标准，来确定他们是否具有RCT的纳入资格。一些RCT纳入标准涉及具有缺失值的变量，例如基线时的实验室检测结果（如估算的肾小球滤过率、基线HbA1c）。如果这些值在纳入队列日期之前的预定义时间窗口内缺失或未被测量，则该患者被定义为不符合RCT纳入标准。

统计分析的详细信息请参阅在线补充附件。我们描述了整个试验模拟人群以及各治疗组的人口统计学特征、临床测量结果、处方药物和并发疾病情况，并将其与EMPA-REG RCT已发布的受试者特征表进行了比较。我们使用调整后的Cox比例风险模型来估计全因死亡率的危险比（HR），以研究时间为时间尺度。Cox比例风险模型调整了研究中定义的混杂因素。BMI、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇、eGFR、HbA1c、收缩压、种族和吸烟状况等数据存在缺失。对于缺失值，我们采用了链式方程多重插补方法处理，生成了五个完全插补的数据集，并使用Rubin规则得出汇总估计值。

我们使用g计算方法估计了各治疗组之间全因死亡率的三年风险差异以及预防一条死亡所需的治疗人数（NNT），并使用自助法插补程序估计了置信区间（CIs）。选择三年随访期是因为这与EMPA-REG RCT的中位随访期相匹配。为了进行敏感性分析，我们采用了逆概率加权（IPTW）Cox比例风险模型来估计平均治疗效果以及对接受治疗者的平均治疗效果。

然后，我们根据RCT纳入资格对结果进行了分层，通过在调整后的Cox比例风险模型中添加交互项来估计恩格列净的实际治疗效果。这测试了治疗效果是否因RCT纳入资格的不同而有所不同，并提供了恩格列净与DPP-4i相比的效果的危险比。RCT合格亚组的结果使我们能够使用预定义的一致性指标与EMPA-REG RCT的结果进行基准比较。这些指标与其他试验模拟研究的结果一致：

- 统计显著性一致性：模拟估计值和CIs在零假设的同侧。
- 估计值一致性：模拟估计值落在RCT估计值的95%置信区间内。
- 标准化差异：比较RCT和试验模拟之间的效应大小差异，允许进行正式的假设检验。

我们使用E值来评估偏倚，E值量化了一个二元未测量混杂因素需要具备的最小关联强度，以便完全解释观察到的关联，并能洞察结果是否对潜在的未测量混杂因素具有鲁棒性。

我们在一个有九名参与者的患者和公众研讨会上展示了这项研究，并广泛讨论了使用电子健康记录来确定实际药物效果的方法。参与者支持这项研究，并对临床试验中的代表性不足表示惊讶。

**试验模拟人群和基线特征**
在2014年1月1日至2022年12月31日期间，共有62,503名2型糖尿病（T2DM）患者开始使用恩格列净（n=13,239，21.2%）或DPP-4i（n=49,264，78.8%）。在本次试验模拟中记录了7,140例死亡（11.4%）。其中，恩格列净组有551例死亡（4.2%），DPP-4i（活性对照组）组有6,589例死亡（13.4%）。风险人年数为200,646年，最长随访时间为9.6年。

在试验模拟人群中，有12,970人（20.8%）符合EMPA-REG RCT的纳入标准。在研究期间，共有13,239名T2DM患者首次接受了恩格列净的处方，其中83.2%（n=11,011/13,239）不符合EMPA-REG RCT的纳入标准。大多数研究药物的起始患者因基线时未确诊心血管疾病（CVD）（排除n=43,672，70.0%，图1）或基线HbA1c超出适当范围（排除n=14,953，23.9%）而被排除。根据单一排除标准，有36,088人（占试验模拟人群的57.7%）被定义为不符合RCT纳入标准；另有13,445人（21.5%）因多个排除因素被定义为不符合RCT纳入标准。

**结果分析**
- RCT合格亚组的结果使我们能够使用预定义的一致性指标与EMPA-REG RCT的结果进行基准比较。这些指标与其他试验模拟研究的结果一致：
- 统计显著性一致性：模拟估计值和CIs与RCT的结果位于同一侧。
- 估计值一致性：模拟估计值落在RCT估计值的95%置信区间内。
- 标准化差异：比较RCT和试验模拟之间的效应大小差异，允许进行正式的假设检验。

**敏感性分析**
我们使用E值来评估偏倚，E值量化了一个二元未测量混杂因素需要具备的最小关联强度，以便完全解释观察到的关联，并能洞察结果是否对潜在的未测量混杂因素具有鲁棒性。

**患者和公众参与**
我们在一个有九名参与者的患者和公众研讨会上展示了这项研究，并广泛讨论了使用电子健康记录来确定实际药物效果的方法。参与者支持这项研究，并对临床试验中的代表性不足表示惊讶。

**试验模拟人群和基线特征**
在2014年1月1日至2022年12月31日期间，共有62,503名2型糖尿病患者开始使用恩格列净或DPP-4i。在本次试验模拟中，共记录了7,140例死亡（11.4%）。其中，恩格列净组有551例死亡（4.2%），DPP-4i（活性对照组）组有6,589例死亡（13.4%）。风险人年数为200,646年，最长随访时间为9.6年。

在试验模拟人群中，12,970人（20.8%）符合EMPA-REG RCT的纳入标准。在研究期间，共有13,239名T2DM患者首次接受了恩格列净的处方，其中83.2%（n=11,011/13,239）不符合EMPA-REG RCT的纳入标准。大多数研究药物的起始患者因基线时未确诊CVD（n=43,672，70.0%，图1）或基线HbA1c超出适当范围（n=14,953，23.9%）而被排除。根据单一排除标准，有36,088人（占试验模拟人群的57.7%）被定义为不符合RCT纳入标准；另有13,445人（21.5%）因多个排除因素被定义为不符合RCT纳入标准。

**图1**：试验模拟的流程图。流程图显示了根据试验纳入标准的人群流失情况。试验模拟是对EMPA-REG RCT设计的修改，放宽了RCT的严格纳入标准。

**讨论**
- 试验模拟人群的年龄更大（试验模拟的平均年龄为64.0岁，标准差SD为13.5，而RCT的平均年龄为63.1岁，SD为8.6，表2），女性占比显著更高（试验模拟中42.5%，RCT中为28%，表2），基线HbA1c也高于RCT人群（试验模拟中的平均基线HbA1c为74.3 mmol/mol，SD为17.8，RCT中为64.7 mmol/mol，表2）。
- 试验模拟人群的共病药物负担较低（表2）。例如，RCT中同时使用胰岛素的比例远高于试验模拟（RCT中3,387人，占48.2%，试验模拟中54,53人，占8.7%）。大多数抗糖尿病药物和抗高血压药物的这种差异可能反映了RCT和实际人群之间的疾病负担差异，以及临床实践的地理差异。
- 如RCT所预期的那样，恩格列净组和对照组在所有关键特征上大致平衡。然而，在试验模拟人群中，开始使用恩格列净的人通常更年轻，但代谢标志物更差（平均BMI和HbA1c更高，见在线补充材料8）。恩格列净组的人共病负担较轻——特别是CVD（恩格列净组中有3,424人，占25.7%，DPP-4i组中有15,407人，占31.3%）和痴呆症（恩格列净组中有50人，占0.4%，DPP-4i组中有1,172人，占2.4%）。此外，恩格列净组的人不太可能被开具二甲双胍、磺脲类、降压药和降脂药（见在线补充材料8）。
- 实际使用恩格列净的人群（不符合RCT纳入标准）通常更年轻，更可能是女性，共病药物较少，共病情况也较少，但代谢健康状况较差（HbA1c和BMI更高）。这表明实际人群的共病负担较轻，总体上比RCT中的人群更健康，尽管代谢状况较差（见在线补充材料8）。

**试验模拟结果分析**
在试验模拟中，所有原因导致的死亡主要发生在恩格列净组的13,239人中（4.2%），以及DPP-4i组的6,589人中（13.4%）。Cox比例风险模型调整后的全因死亡率HR为0.76（95% CI 0.69至0.83），这强烈表明使用恩格列净的人群比使用DPP-4i的人群具有更低的死亡率。

**实际效果**
森林图显示了随机对照试验（RCT）、试验模拟和分层试验模拟分析中全因死亡率的风险比（HR）和95%置信区间（CI）、三年风险差异以及预防一条死亡所需的治疗人数（NNT）。试验模拟人群代表研究药物的起始者（恩格列净或DPP-4i），不施加RCT定义的纳入标准。分层试验模拟指的是一个调整后的Cox比例风险模型，其中考虑了RCT纳入资格与恩格列净之间的交互作用，从而可以估计RCT合格和不合格的实际人群中恩格列净与DPP-4i的效果。

**结论**
恩格列净组与DPP-4i组相比，三年死亡风险降低（风险差异?0.02，95% CI ?0.03至?0.01，图2）。相应的NNT为47人（95% CI 30至66，图2）。IPTW分析也得出了类似的结果（见在线补充材料11），无论是作为平均治疗效果还是接受治疗者的治疗效果。

**敏感性分析**
治疗分配的E值为风险比1.98（95% CI 1.70至2.27，见在线补充材料10）。这表明一个未测量混杂因素需要与治疗和结果有很强的关联（风险比≥1.98）才能完全解释观察到的关联。研究不太可能忽略这样一个与治疗和结果都有很强关联的潜在混杂因素，这支持了治疗-结果关联对未测量混杂因素的鲁棒性。

**分层试验模拟以评估RCT纳入资格对治疗效果的影响**
RCT合格和不合格的恩格列净起始者的全因死亡率HR一致（图1），没有证据表明恩格列净的治疗效果与RCT纳入资格之间存在交互作用（交互作用的P值=0.27）。RCT合格层组的危险比符合已发布的RCT结果，证实了观察结果与RCT结果的成功基准比较。

**NNT**
从RCT开始三年后的NNT在所有试验模拟估计值的95%置信区间内，包括RCT合格和不合格的人群（图2）。RCT合格和不合格人群之间的全因死亡率HR和相应NNT的估计值没有显著差异（图2）。

**讨论**
在这项研究中，我们应用了试验模拟框架来研究恩格列净在2型糖尿病患者中的实际治疗效果。我们的发现证实，EMPA-REG RCT中观察到的恩格列净的死亡率益处在实际应用中确实存在。值得注意的是，我们发现大多数实际使用恩格列净的患者不符合EMPA-REG RCT的纳入标准。通过修改EMPA-REG RCT的设计以反映当前的实际使用情况，我们证明了那些被排除在RCT之外但现在接受恩格列净治疗的人，其治疗效果与RCT中的人群相当。这为2型糖尿病患者提供了新的证据基础，因为他们在RCT中往往被低估且服务不足。

众所周知，RCT的外部普遍性往往受到严格纳入标准的限制。本研究的一个关键发现是，在英国，只有16.8%的2型糖尿病患者符合原始EMPA-REG RCT的纳入标准。这与台湾的一项研究结果一致，该研究中只有18.7%的SGLT2i使用者符合相关的RCT纳入标准。RCT人群和实际治疗患者之间的差异反映了临床指南（如NICE的指南）推荐的更广泛的治疗范围。这些指南现在建议在CVD负担较低或具有CVD风险因素的人群中使用SGLT2i。

我们的实际证据表明，无论是否符合RCT纳入标准，实际人群中都存在一致的低死亡率益处，其中许多人的CVD负担较低或没有CVD。全因死亡率风险比（HR）和净受益人数（NNT）的置信区间（CI）存在重叠，这表明根据随机对照试验（RCT）的纳入标准，治疗效果之间没有显著差异的强烈证据。这是一个具有临床意义的研究结果，因为它填补了当前关于恩格列净证据基础的空白，这一问题也得到了NICE委员会等机构的关注。2、9、31 一项针对7项RCT（n=4,495）的先前荟萃分析研究了恩格列净与安慰剂在患有中度至重度心血管疾病（CVD）的2型糖尿病患者（T2DM）中的效果，结论是没有证据表明全因死亡率有显著下降（HR 0.67，95% CI 0.28至1.63）。32 然而，在本研究中有证据显示，在一个多样且具有临床相关性的T2DM患者群体中，恩格列净具有显著的长期死亡益处。这些发现与本研究的差异可能反映了实际研究中更大的样本规模，从而提高了研究的准确性。

与其他研究的比较：两项先前的试验模拟使用了基于保险的观察数据复制了EMPA-REG RCT的结果，但这些研究并未涵盖本研究考虑的更广泛的人群。一项基于美国的数据研究采用了“按治疗方式分组”的方法，并通过对1000多个协变量进行1:1的倾向得分匹配，成功复制了3P-MACE事件的RCT风险比。27 同样，韩国的一项研究采用意向治疗法比较了恩格列净与西格列汀的效果，达到了所有预定义的评估指标。33 我们通过研究实际治疗效果对试验纳入标准修改的敏感性，进一步发展了现有的试验模拟方法，这解决了当前T2DM证据基础中的关键问题。这有助于更好地理解代表性人群中的长期实际治疗效果，并为可以直接应用于临床决策的证据生成提供了支持。

**本研究的优点和局限性**：本研究使用了英国大型、具有代表性的初级保健数据库，充分利用了全面的健康记录数据。13、14 由于大多数糖尿病护理都在初级保健环境中进行，且记录关键协变量有相应的激励机制，因此数据完整性较高。研究期间（2014-2022年）正值处方实践变化时期，由于缺乏明确的口服降糖药物指南，这有助于减少组间的系统性偏差。23 本研究设计的一个关键点是模仿了英国初级保健环境中的EMPA-REG RCT。据我们所知，这是欧洲首个此类研究。我们能够将实际分析的结果与已发表的RCT结果进行对比，从而确信我们的分析合理地处理了混杂因素。此外，这种设计有助于避免其他类似T2DM药物观察研究中的问题，如“不朽时间偏倚”和“时间延迟偏倚”。31 我们承认可能存在残余混杂因素，例如未测量的协变量（如身体虚弱）。然而，由于我们采用了严格的建模策略、对现有RCT结果的精确复制以及支持性的定量偏差评估（E值分析），我们认为未测量混杂因素的影响不会改变本研究的结论。EMPA-REG RCT是一项安慰剂对照试验，为了在观察性研究中模拟这一设置，我们将新开始使用恩格列净的患者与开始使用DPP-4抑制剂的患者进行了比较。我们认为这有助于减少基于疾病类型的混杂，并且是最接近EMPA-REG RCT的对照组选择。我们也意识到，虽然试验模拟的主要结果是EMPA-REG RCT的次要结果，但电子健康记录数据库中缺乏特定原因的死亡率数据。本研究生成的是英国背景下的实际证据，尽管可能适用于其他发达国家，但在更多样化环境中进行验证将具有价值。这种试验模拟没有评估安全性结果，这是未来研究的一个重要领域。由于实际患者存在更多的合并症和多重用药情况，实际安全性信号可能与RCT结果不同，从而增加了药物相互作用和不良反应的风险。34

**结论**：在EMPA-REG RCT中观察到的恩格列净的死亡益处在实际环境中同样存在，并且适用于更广泛、更具临床相关性的T2DM患者群体。尽管在常规护理中接受恩格列净治疗的大多数患者不符合RCT的纳入标准，但我们的研究结果表明，在符合RCT纳入标准的患者和不符合标准的患者中都存在一致的死亡益处。本研究提供了可靠的现实世界证据，支持在T2DM管理中更广泛地使用恩格列净，超越了RCT所设定的严格纳入标准。同时，它还强调了试验模拟和现实世界数据作为RCT补充方法的价值，尤其是在RCT证据有限或缺失的情况下，这些方法可以提供新的见解。