从共价体系到体相：利用计算核磁共振技术应对结构复杂性问题

《Accounts of Chemical Research》：From Covalent Systems to Bulk Phases: Addressing Structural Complexity with Computational NMR

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**概述**
在典型的核磁共振（NMR）实验中获得的自由感应衰减（FID）信号包含了关于研究系统中化学位移（δ）和自旋-自旋耦合常数（J）的信息。这两个参数，尤其是化学位移，对分子内和分子间的扰动非常敏感。因此，它们也是探测分子及其所在溶剂/基质结构的良好手段。这种敏感性在天然产物研究中得到利用，通过分析NMR光谱来推断新分离化合物的分子结构。然而，对于复杂的碳骨架来说，NMR数据的解释远非易事；结构信息深埋在重叠的高阶多重峰和接近的共振峰中。在这种情况下，将未知物质的实验NMR数据与基于密度泛函理论（DFT）的方法预测的数据进行比较是有用的。理想情况下，应舍弃所有与实验结果不符的假设结构，只保留符合所使用理论准确度要求的结构。除了天然物质的拓扑复杂性外，还有两个其他因素可能严重影响NMR光谱的解释：
1. **相对论效应**：即使对于简单的分子结构，重原子的存在也会引入相对论效应，这使得NMR光谱的解释变得非常困难，因为经验规则通常无法完全阐明其结构；因此，只能用相对论版本的DFT来解释这些效应。
2. **非共价相互作用**：NMR探针分子与其环境之间的强非共价相互作用需要考虑。在这种情况下，必须考虑溶质和溶剂系统的整体动力学，实际上观察到的NMR谱是溶质-溶剂系统的平均体相结构。然后，需要将分子动力学（MD）模拟与DFT-NMR计算结合起来，以预测NMR性质。反过来，计算数据与实验数据的比较可以揭示MD模拟中使用的力场（FF）参数。因此，计算NMR可以用于解决共价和非共价结构问题：在一种情况下，通过探索离散的结构空间，可以从多个假设中选择正确的未知化合物结构；在另一种情况下，可以细调连续范围内的经典FF参数。

**关键参考文献**
1. Saielli, G. 205Tl的计算NMR光谱学。《计算化学杂志》2023, 44, 2016–2029. (50) 相对论DFT-NMR计算揭示了铊化合物X射线几何结构的一些差异。
2. Boventi, M.; Mazzilli, V.; Simonutti, R.; Castiglione, F.; Saielli, G. 用氙研究卤代烷的结构：一项NMR和MD研究。《分子液体杂志》2023, 382, 122011. (65) 结合DFT-NMR和MD模拟，通过比较计算和实验δ(129Xe)来获得关于二甲烷中氙微观溶剂化结构的详细信息。
3. Mazzilli, V.; Rizzuto, C.; Tocci, E.; Saielli, G. 聚合物膜中的129Xe NMR：一项关于孔径大小和孔隙分布对氙化学位移影响的计算研究。《物理化学B杂志》2025, 129, 11090–11099. (66) 对微孔聚合物膜中δ(129Xe的详细DFT-NMR分析揭示了氙化学位移与孔壁距离的依赖性通用规律。
4. Zhu, R.; Yan, T.; Wang, Y.; Saielli, G. 通过计算NMR定量预测咪唑鎓氯化物离子液中的质子化学位移。《物理化学与化学物理》2025, 27, 25310–25321. (9) 比较四氟硼酸盐和氯化物盐中丁基甲基咪唑鎓阳离子的实验和计算δ(1H)，可以指出需要改进的经典力场的关键特征。

**1. 引言**
NMR在化学中主要涉及测量活性原子核（尤其是有机分子的1H和13C以及周期表中几乎所有其他核，直至最不敏感的187Os）的化学位移（δ）和自旋-自旋耦合常数（J）。化学位移定义为：
$$
\delta = \sigma_{\text{ref}} - \sigma_1 - \sigma_{\text{reference}}
$$
其中$\sigma$是所研究核的屏蔽常数，$\sigma_{\text{reference}}$是参考化合物（对于1H和13C来说是四甲基硅烷TMS）的屏蔽常数。化学位移和耦合常数可以直接从一维光谱中提取，对于一级自旋系统可以通过视觉观察获得，对于更高阶的情况则通过模拟获得。这些参数是纯粹的电子性质，也可以通过量子力学（QM）方法计算得出，主要是基于密度泛函理论（DFT），作为电子能量对外部磁场或核磁偶极矩的二阶导数。
一旦获得了屏蔽常数$\sigma$，就可以使用相同的理论水平计算参考化合物的屏蔽常数，从而得到化学位移$\delta$。
屏蔽常数/化学位移（以及在较小程度上的耦合常数）不仅受到感兴趣分子的共价结构的影响，还受到环境整体平均结构的影响。
由轻原子组成的分子的结构与其NMR光谱之间的关系已经很清楚。利用诱导效应、介子效应、Karplus类型关系、Shoolery的加性规则等经验概念，我们可以轻松解释相对简单的有机分子的NMR光谱，这是许多化学课程中经常讨论的内容。
然后，可以从1H和13C的化学位移及自旋-自旋耦合常数推断出未知分子的结构。信息流是从实验数据流向化学结构的：这意味着δ和J的值使化学结构得以形成，这是众所周知的有机分子结构解析领域。
然而，有些情况下这些经验规则可能失效，上述信息流动可能会中断：
- 由轻原子组成但拓扑复杂的有机分子（典型的天然产物）；
- 原子结构相对简单但包含重元素且由于相对论效应导致电子结构复杂的分子；
- 参考分子与环境（溶剂、基质）之间存在强相互作用的系统。
当然，所有这些混合情况都可能发生，从而增加了理解NMR光谱所需的努力。这种情况在图1中示意性地表示。

**图1**
NMR光谱的复杂性——最终是电子分布对外部磁场响应的复杂性——可能来自三个主要来源：
- 通过复杂分子拓扑中的共价键（例如，参考文献(7)中的vannusal B）；
- 直接由电子结构中的相对论贡献编码（例如，参考文献(8)中的胸腺嘧啶二汞复合物）；
- 来自局部环境的时变效应，通过非共价相互作用影响溶质电子结构（例如，参考文献(9)中的[C4C1im]Cl离子液体中的咪唑鎓阳离子）。
在所有这些情况下，我们从光谱中提取结构和/或几何信息的丰富经验规则和关系未能帮助实验化学家揭示分子结构。这时，使用计算NMR就变得有用。

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**前两种情况**涉及共价分子，其分子结构是一个明确的概念：即组成原子的固定排列，可以通过它们的笛卡尔坐标或内部坐标来描述。当从NMR数据推导结构过于具有挑战性且上述信息流动无法实现时，计算NMR可以提供非常有用的帮助。基本思路是使用某种经过基准测试的DFT方法计算一组假设结构的NMR参数，并通过多个统计参数（如皮尔逊相关系数、平均绝对误差（MAE）等）将计算结果与实验结果进行比较。根据一致性或不一致性来保留或舍弃某个假设。因此，要探索的结构空间是离散的，包括基于实验光谱的实证解释所能设想的所有分子。这种方法由Bagno（10）、Bifulco（11）、K?ck（12）和Sebag（13）在25多年前提出，并被Bagno称为“信息流的反转”，因为是从假设分子的几何结构开始，用DFT（或其他从头算QM方法）计算NMR参数，并将其与实验结果进行比较（或模拟相应的NMR光谱）。需要注意的是，为了使这种信息反向流动正常工作，必须假设DFT-NMR计算步骤没有错误。当然，实际情况并非如此；DFT方法在选择泛函和基组时存在近似。此外，假设的几何结构需要首先进行能量最小化，因此近似可能存在于几何优化阶段和NMR阶段。不过，通过对所使用理论水平的初步基准测试，可以轻松解决这一问题，从而获得可靠的线性相关性。总体而言，多种现代泛函（15）和专用NMR计算基组（16）的性能保证了DFT方法的出色表现；因此，计算数据与实验数据之间的差异通常可以归因于错误的几何选择。这些方法可以直接应用于共价分子，注意如果研究对象包含重原子，则必须使用相对论版本的DFT方法。

关于DFT-NMR方法的准确性，研究发现，在包含溶剂和振动效应后，相对刚性有机分子的质子和碳化学位移的MAE分别小于0.01 ppm和2 ppm。相反，很难提供测量涉及重金属情况的DFT协议性能的通用统计参数。这是因为周期表中每个元素的化学位移范围和相对论效应强度差异很大。

**第三种情况**有所不同。当NMR性质受环境强烈影响时，问题仍然是结构问题，但此时结构是相的整体平均结构。平均意味着需要考虑时间依赖性；整体意味着需要考虑大量通过非共价相互作用相互作用的分子。通常，虽然效应仅限于参考核的第一层溶剂化壳层，但仍需要考虑“溶质”分子（测量NMR数据的分子）和“溶剂”的动力学。因此，与之前的情况不同，不能对几种不同的共价结构进行有限的计算。相反，分子动力学（MD）是唯一能够提供系统坐标及其时间依赖性的技术，以便进行后续的DFT-NMR计算。然而，MD受到所使用的力场（FF）参数精度的严重限制。对于简单的液体，力场的发展遵循已建立的策略，更重要的是，有两个实验参数可以作为检查力场性能的基准，即密度和蒸发焓。如果使用某个力场进行的模拟能够准确估计密度，那就意味着分子间势能的排斥部分可能是正确的。另一方面，如果系统的蒸发焓能够被准确再现，那么这表明分子间势能的吸引部分也可能是正确的。然而，对于复杂的凝聚相，这些实验数据可能缺失。例如，离子液体或高分子化合物的蒸发焓通常无法获得。因此，为这些系统开发力场时至少必须部分地基于推测进行，而没有双重验证的可能性。例如，在2000年初，文献中提出了几种离子液体的力场模型，在当时合理地假设阳离子和阴离子的部分电荷之和为整数，例如咪唑鎓为+1e，卤化物和四氟硼酸盐为-1e。然而，几年后，该领域的研究人员意识到这些力场在预测扩散系数等动态性质方面存在显著错误。原因在于离子液体中存在较大的极化率和电荷转移效应，导致有效电荷小于1。一种理论上可行的方法是开发可极化的力场模型，但这类模型仍然没有很好地考虑电荷转移效应和氢键。一种更简单且在计算上更高效的方法是将电荷统一缩放约0.8倍。尽管如此，这种方法仍不完全令人满意，因此关于离子液体的新力场模型仍在不断出现。同样，对于聚合物（特别是形成多孔膜的聚合物），其力场参数通常是从为简单液体开发的力场直接“移植”而来的，但没有任何可转移性的保证。计算NMR也可以在这些情况下发挥作用，作为一种工具来验证从MD模拟得到的复杂相的平均体结构的有效性。与共价化合物的情况类似，通过比较计算结果和实验结果可以了解平均体结构的合理性，从而评估力场相互作用参数的质量。然而，与前一种情况不同的是，“结构空间”现在是连续的，因为分子间力场参数（即原子间的Lennard-Jones接触距离和势能阱深度以及原子部分的电荷）可以在一定范围内连续变化。将计算NMR扩展到主要由分子间相互作用主导的复杂相是一个相对较新的发展，因为在这些相中，实验化的化学位移实际上是溶质分子与其环境相互作用的结果。范式的转变在于，MD模拟不仅提供评估NMR环境的背景，而且与实验的比较将成为指导力场改进的依据。本文旨在介绍我们实验室的最新应用以及其他研究组的相关文献。

**2. 共价系统**

关于天然产物，我们的实验室参与了马钱子碱、corianlactone、daphnipaxinin和boletunone B、arsenicine、vannusal B、hexacyclinol以及卤化海洋产品的计算NMR研究。近年来，Smith和Goodman以及Sarotti和Zanardi在这些领域取得了令人印象深刻的进展，他们开发了复杂的方法来比较计算数据和实验数据。有兴趣的读者可以参考上述相关文献以获取这些方法的详细信息，并阅读一篇关于该主题的最新综述文章。需要指出的是，在选择了一定的理论水平后，统计参数是通过将每个假定结构的1H和/或13C（以及可能的自旋-自旋耦合常数J）的计算结果与未知化合物的实验数据进行关联得到的。对于天然产物，这些数据通常是一组较大的数字，使得线性拟合成为统计分析的可靠工具。相比之下，对于含有重原子的有机金属配合物，受相对论效应影响的化学位移通常仅限于重原子本身或其直接连接的轻原子（HALA效应）。在这种情况下，使用几个已知系统建立适当的关联线，然后将该关联应用于新的未知化合物是方便的。多年来，我们的实验室通过计算NMR研究了多种重核，包括103Rh、113Cd、119Sn、125Te、129Xe、195Pt和205Tl，以及与重原子结合的轻核（例如碘化海洋产物、铱氢化物和卤代苯）。我们希望通过计算NMR解决的问题是：这个分子结构是否正确？我将用一个最近的例子来说明这种方法。一篇关于铊NMR的详细计算研究已经发表。205Tl的实验化学位移范围非常广，约为7000 ppm。如参考文献所示，相对论效应非常大，自旋-轨道贡献（总是屏蔽效应）从约2600 ppm变化到约11000 ppm。顺磁项也随化学结构变化很大，从接近零到-6000 ppm不等。因此，无法用简单的定性经验规则来解释铊化合物中观察到的趋势。值得注意的是，对于铊，公认的化学位移参考是无限稀释下的TlNO3水溶液，而这种溶液极难通过单一的DFT计算来模拟。在这种情况下，直接将计算得到的屏蔽常数与实验化学位移进行关联更为合适。这将得到一个理想情况下斜率为-1的关联线，截距代表参考化合物的屏蔽常数；见图2中的基准化合物组。图2左侧面板显示了205Tl的计算屏蔽常数（NMR：ZSO-COSMO-PBE0/QZ4P(Tl);DZP(X)；几何结构：ω-B97XD-PCM/LANL2DZ(Tl);6-31+g*(X)）与实验化学位移之间的相关性，使用了参考文献中描述的多种无机和有机金属系统。95%置信带（深色区域）和预测带（浅色区域）。红色点数据是使用对称八面体几何结构（RTl–Br = 2.58 ?）通过X射线确定的Tl(III)Br63–的计算屏蔽常数与实验化学位移（参见参考文献53），而黑色点（用箭头标出）是使用扭曲八面体几何结构（三对相反的RTl–Br键长分别为2.83、2.81和2.64 ?）通过参考文献54得到的计算结果，后者吻合得更好。右侧面板展示了参考文献50中研究的一些铊化合物：(a) TlBr63–；(b) NMR参考标准205Tl（无限稀释下的TlNO3水溶液）的模型Tl(H2O)60+；(c) 超分子复合物Tl+@valinomycin；(d) Tl(CH3)3（共价化合物）。经Saielli许可改编自《205Tl的计算NMR光谱学》，J. Comput. Chem. 2023, 44, 2016-2029，授权许可为CC BY 4.0。

在所有研究的化合物中，包括多种共价有机金属和无机Tl衍生物以及超分子复合物，有一个明显超出了关联线的预测范围（图2中的红色点）。这是[Co(NH3)6]TlBr6，根据参考文献53中的X射线数据，Tl(III)具有完全对称的八面体几何结构。然而，文献中也报道了其他TlBr63–盐具有畸变的八面体对称性。实际上，使用这种畸变的几何结构对六溴化铊阴离子的模型与实验结果更为吻合。因此，计算结果与实验结果的比较表明[Co(NH3)6]TlBr6中的TlBr63–实际上具有畸变的八面体。同样值得注意的是，在参考文献50中使用能量最小化的Tl+簇（周围有60个水分子）得到的Tl(I)水合离子的计算化学位移也与实验结果非常吻合。计算得到的屏蔽常数为13900 ppm，仅比预期值偏离200 ppm（相对误差仅为1.4%）。参考文献50还研究了多种超分子复合物，例如Tl@valinomycin（见图2），所有这些复合物的计算屏蔽常数与实验化学位移之间都显示出非常好的相关性。这些结果凸显了相对论DFT计算在预测重原子NMR性质方面的能力，无论是共价还是超分子复合物，无论是有机还是无机性质，因此计算NMR在有机金属化合物的结构解析中也非常有用。

**3. 体相**

当近似低极性/不易极化的溶质在低极性环境中的情况失效时，可以观察到化学环境对NMR性质的影响。例如，这发生在水中高度羟基化的溶质（如碳水化合物和多元醇）以及离子液体（ILs）中；对于高度可极化的NMR探针（如氙）也是如此。使用129Xe的化学位移作为化学环境结构的探针是一种成熟的技术，因为氙具有高极化性（因此对宿主基质敏感）且几乎化学惰性。事实上，最近的发展强调了129Xe NMR作为探针的潜力，不仅通过化学位移，还通过“贯穿空间”的自旋-自旋J耦合。几年前，Vaara及其同事发表了一篇关于129Xe NMR与MD&DFT-NMR结合使用的优秀论文。作者通过比较计算数据和实验数据，获得了关于氙在溶剂壳层中的疏水结构的详细信息。此外，还成功地解释了化学位移随温度的非单调变化趋势。这项工作突显了计算NMR在研究凝聚相微观结构方面的能力。我们最近在该领域贡献了两项关于Xe@dihalomethanes（65）和Xe@PIM（具有内在孔隙性的聚合物）的研究。Castiglione小组在三种二卤代烷CH2Cl2、CH2Br2和CH2I2中测得的室温下氙的化学位移分别为189.9、244.4和324.0 ppm。很明显，这些位移受到溶剂分子的非共价相互作用的影响。这些相互作用可以是两种类型：与氙可访问的密度和自由体积相关的立体相互作用；以及与氙和溶剂分子的高极化率相关的范德华相互作用。氙的化学位移对密度的依赖性是众所周知的，并已进行了广泛研究。我们想通过计算NMR回答的问题是：氙在三种二卤代烷中的溶剂壳层的微观结构是什么，以及它如何影响氙的化学位移？为了合理解释实验观察结果，应用了结合了MD和DFT-NMR的协议。首先，使用来自LigParGen网站的力场进行了多组模拟，并“原样”使用。然后，从轨迹中提取了代表氙原子及其第一层溶剂化壳层的簇，并用于DFT-NMR计算。结果令人失望，不一致性首先被归因于系统密度的描述不足，尤其是对于CH2I2。因此，我们改进了FF参数以增强与实验密度的吻合度，这导致在三种液态相中计算出的氙的化学位移得到了改善。氙与二卤代甲烷之间距离的RDF清楚地表明，相互作用主要是通过卤素原子进行的，而不是通过氢原子；见图3a,b。为了验证MD&DFT-NMR协议的指示，我们还计算了不同取向的Xe···CH2X2范德华对的化学位移；见图3c。对模型对的DFT计算与MD的结果一致，表明面对卤素原子的氙的相互作用能够再现观察到的化学位移趋势，而与氙相互作用的CH2部分的几何结构则不能。因此，通过仔细比较实验和计算出的化学位移，我们能够推断出氙的溶剂化壳层微观结构的详细信息，并验证了通过改进的FF得到的平均体相结构。

图3
(a) 从MD模拟中获得的Xe@CH2Br2簇，清楚地显示了卤素原子（红色）比氢原子（白色）更靠近氙原子（黄色）。
(b) 氙与（顶部面板）卤素原子和（底部面板）氢原子之间距离的RDF。显然，在第一层溶剂化壳层中发现卤素原子的概率远大于发现氢原子的概率。
(c) 使用DFT计算的Xe···CH2X2对相互作用能量（ZORA-SO-BLYP-G3/QZ4P等级）和化学位移（ZORA-SO-BLYP/QZ4P(Xe);TZ2P(C,H,X)，其中卤素面向氙，以及氢面向氙。卤素面向氙的几何结构能够再现实验化学位移的正确趋势。经Boventi, M.; Mazzilli, V.; Simonutti, R.; Castiglione, F.; Saielli, G.的许可改编，《利用NMR和MD研究卤代甲烷的结构》J. Mol. Liq. 2023, 382, 122011, 许可协议为CC BY 4.0。

第二个案例涉及基于具有内在微孔性的聚合物（PIM）的膜中的氙。(66) PIM的多孔结构是它们作为分离技术膜的关键结构特征。(69) 然而，由于它们是非晶态的，因此无法使用X射线衍射来确定结构，只能通过MD模拟来获得清晰的微观视图。我们在这里想要回答的问题是孔径分布是什么，以及它如何影响氙的化学位移？在参考文献(66)中，我们使用MD&DFT-NMR协议研究了这个问题。与前面的案例一样，使用了由Tocci团队生产的基于通过甲烷二噁唑连接的乙苯蒽单元的PIM膜中溶解的氙的MD轨迹，生成了包含氙及其聚合物第一层溶剂化壳层的簇的统计集合；见图4a。

图4
(a) 从MD模拟中获得的PIM膜结构的快照，显示了卤素原子（黄色）靠近氙原子（黄色）的偏好，而不是氢原子（白色）。
(b) 氙与（顶部面板）卤素原子和（底部面板）氢原子之间距离的RDF。显然，在第一层溶剂化壳层中发现卤素原子的概率远大于发现氢原子的概率。
(c) 使用不同相对取向的Xe···CH2X2的DFT计算的对相互作用能量（ZORA-SO-BLYP-G3/QZ4P等级）和化学位移（ZORA-SO-BLYP/QZ4P(Xe);TZ2P(C,H,X)：左侧是卤素面向氙，右侧是氢面向氙。卤素面向氙的几何结构能够再现实验化学位移的正确趋势。经Mazzilli, V.; Rizzuto, C.; Tocci, E.; Saielli, G.的许可改编，《聚合物膜中的129Xe核磁共振：孔径大小和孔隙分布对氙化学位移影响的计算研究》J. Phys. Chem. B 2025, 129 (42), 11090, 许可协议为CC BY 4.0。

随后的DFT计算使我们获得了计算出的化学位移，当与n-己烷中的氙进行比较时，与实验结果有非常好的定量一致性。(69) 最重要的是，计算出的化学位移与孔内壁的依赖性可以使用几年前使用单氙原子与线性烷烃相互作用的模型系统得出的理论指数依赖性很好地建模。(70) 这在图4b中显示。正如预期的那样，当氙原子位于狭窄的孔中时，由于空间位阻作用，去屏蔽效应非常大。然而，值得注意的是，δ(129Xe)与距离的依赖性似乎遵循一个具有0.47 ?–1的指数衰减常数的通用规律。

最后一个案例涉及在不同阴离子下的纯ILs中咪唑鎓阳离子（δ(1H)的质子化学位移。(9) 由于强烈的静电相互作用，特别是环中两个氮原子之间的碳原子上的H2的化学位移，强烈依赖于反阴离子。(28) 例如，在1-丁基-3-甲基咪唑鎓中，H2的共振波数从[C4C1im][BF4]中的8.53 ppm变化到[C4C1im]Cl中的10.23 ppm。(72,73) 这种由非共价相互作用引起的环境效应Δδ = 1.7 ppm非常大，与有机分子中的诱导效应和共振效应相当。此外，H2在氯化物盐中的显著去屏蔽与强C2–H2···Cl氢键有关。因此，我们试图通过结合MD&DFT-NMR计算协议来理解和再现具有[C4C1im]阳离子和氯化物及四氟硼酸盐作为反阴离子的两种ILs的化学位移。我们想通过计算NMR回答的问题是：氯离子在咪唑鎓环周围的局部平均结构是什么，特别是围绕H2的结构，以及它如何影响质子共振？

Aidas及其同事最近的一篇论文成功地使用结合MD&DFT-NMR协议模拟了[C4C1im][BF4]纯盐和水中混合物中丁基咪唑鎓阳离子的化学位移依赖性(74)。然而，在另一篇关于[C4C1im]Cl的论文中，他们指出“我们的结果表明，为了改善咪唑鎓阳离子C2–H2部分的离子局部分布，可能需要改进当前MD模拟中使用的力场”(72)。显然，硬质氯化物阴离子是一个相当难以用经典FFs建模的案例，因为其与带正电的H2咪唑鎓环原子的相互作用不仅来自静电贡献，还来自极化和电荷转移效应的微妙组合。这需要采用QM处理PES来正确描述动态，但另一方面，QM MD模拟无法探索这种粘稠和纳米分离流体系统所需的长时间和大盒子。

为了深入了解这个问题，在参考文献(9)中，我们研究了四种不同的经典FFs用于[C4C1im][BF4]和[C4C1im]Cl：全电荷FF、缩放电荷FF、可极化FF以及最近提出的具有虚拟电荷的FF；(25) 所有的MD运行都由Wang团队执行。(9) 对于每个轨迹，我们提取了由中心丁基甲基咪唑鎓阳离子及其溶剂化壳层（具有不同的截断半径）组成的100个簇配置，并按照参考文献(9)中详细描述的几种协议进行了DFT-NMR计算。主要结果总结在图5中，我们还在其中添加了几年前使用Car–Parrinello MD生成轨迹的类似咪唑鎓氯化物IL ([C2C1im]Cl)的结果（尽管是在相对较短的时间尺度上）。(75)

图5
(a) 从MD轨迹中提取的[C4C1im]Cl簇示例，用于DFT-NMR计算。寻求化学位移的参考阳离子以深蓝色显示在中心；三个其他阳离子（浅蓝色）和六个氯离子（绿色）是参考阳离子的第一层溶剂化壳层的一部分。
(b–e) 在咪唑鎓环周围找到氯离子的概率的空间密度函数(SDFs)：(b) 全电荷经典FF；(c) 缩放电荷经典FF；(d) 可极化经典FF；(e) 虚拟位点经典FF。
(f, g) [C2C1im]Cl的SDFs：(f) 经典全电荷FF；(g) Car–Parrinello MD。
(h) 使用各种经典FF计算的Cl···H2最小能量距离以及使用相同FF的MD&DFT-NMR协议获得的[H2在[C4C1im]Cl中的质子化学位移的误差：这两个属性几乎遵循相同的趋势。(a)?(e) 经Zhu, R.; Yan, T.; Wang, Y.; Saielli, G.的许可改编，《通过计算NMR定量预测咪唑鎓氯化物离子液体中的质子化学位移》Phys. Chem. Chem. Phys. 2025, 27 (47), 25310?25321, 许可协议为CC BY 4.0。(f)-(g) 经Bagno, A.; D’Amico, F.; Saielli, G.的许可改编，《从Car-Parrinello分子动力学模拟快照计算体相离子液体的1H NMR光谱》ChemPhysChem 2007, 8 (6), 873?881. 版权属于Wiley-VCH, 2007。

图5所示的结果清楚地表明了准确建模环状质子化学位移（特别是H2）的难度：经典FFs通常无法产生正确的氯离子围绕氢原子的平均几何结构。从定性角度来看，使用相对较旧的FF (b–d面板)获得的SDFs都显示了一个“洞”，即氯离子概率的局部最小值，几乎与C2–H2键共线。相比之下，更现代的虚拟位点FF则没有这种现象。这一结果与几年前使用Car–Parrinello MD对非常相似的盐[C2C1im]Cl获得的结果在定性上是一致的，其中经典FF在SDF中显示出“洞”，而CPMD SDF则没有。(75,76) 这表明在咪唑鎓环平面内，氯离子的两种倾斜取向之间存在能量障碍，分别对应于C2–H2键两侧的两个最小值；详见参考文献(9)中的详细讨论。对于前三种经典FF，这种能量障碍相对较高，而对于虚拟位点FF和基于DFT的MD轨迹，路径几乎没有障碍。另一方面，阴离子接近H2原子的距离也有很大不同：在图5h中，我们展示了使用四种经典FF计算的最低能量距离的趋势，以及从MD&DFT-NMR协议获得的H2质子化学位移的误差。显然，这种误差与距离的趋势密切相关。因此，这与能量障碍一起，是修订经典FFs以进行咪唑鎓卤化物系统MD模拟时需要解决的关键参数。我们应该提到，虽然相对清楚哪些结构特征负责给定FF性能的改进（这里是最小接近距离和能量障碍），但将这些特征归因于特定类型的相互作用（LJ接触距离、LJ势阱深度、部分电荷等）或它们的某种组合则不那么直接，这需要额外的努力和彻底的测试。

4. 结论
通过比较计算和实验NMR性质来验证给定结构提案的过程，在共价分子和体相中显示出明显的差异。在第一种情况下，分子的识别，即原子的拓扑排列，通常是未知的特征，需要在某个时刻通过NMR数据进行“猜测”。可以构想出几种潜在的结构来代表引言中提到的“离散结构空间”，并且可以对这些结构进行测试。精确的几何参数（键长和键角）不是问题，因为可以使用适当的密度泛函理论（DFT）方法通过能量最小化轻松获得每个结构的这些参数。相比之下，对于体相而言，其结构大体上是清晰的：几乎所有现有的力场（FFs）都为极性溶剂中的疏水探针提供了相似的溶剂化壳层；它们都能预测离子液体的微观结构，即阳离子和阴离子层交替排列，并且在离子部分和非离子部分之间存在长距离的纳米分离。（77,78）关于聚合物膜的多孔结构也是如此。在这些情况下，由于结构是基于经验性的经典力场得出的，我们不知道体相的确切平均几何排列。这就是引言中提到的“连续结构空间”，通过比较计算得到的NMR数据和实验数据可以获得有用的信息，这些信息可以作为指导来优化新的力场，以提高其性能。这种差异在图6中示意性地表示出来。左侧的势能表面展示了给定分子的许多可能异构体之一，我们需要确定其结构。在分析新分离出的未知分子的NMR光谱时，我们可能无法选择正确的势能阱（即推断出其分子身份）。相比之下，右侧的自由能表面示意性地表示了通过分子动力学（MD）模拟得到的体相结构的自由能最小值，虽然它在定性上可能是正确的，但由于力场的局限性，我们可能无法获得平均几何参数的精确定量描述。在这两种情况下，使用计算NMR都可以作为一个有用的测试方法来判断结构/几何提出的正确性。

图6：对于共价系统，需要探索的结构空间是离散的：存在多种可想象的分子结构，每种结构都对应一个明确的能量最小值（左图：参考文献（7）中通过计算NMR研究的一些vanusal B立体异构体）。这里的未知变量是哪个能量阱是正确的，也就是哪个分子结构对应给定的NMR光谱。通过比较计算得到的NMR数据和实验数据可以帮助解开这个谜题。另一方面，对于体相，需要探索的结构空间是连续的（右图：参考文献（47）中研究的咪唑离子液体中氙的溶剂化壳层）。非共价体的时间平均体积几何结构通常是定性已知的；然而，由于使用了经典的力场模型中的许多近似，其精确的几何细节存在很大的不确定性。在这里，通过比较计算得到的NMR数据和实验数据可以让我们调整力场参数，从而更真实地描述凝聚相的体相结构。

最后，我想提到一种在这里尚未考虑的结构复杂性，这对实验NMR和计算NMR来说都是一个具有挑战性的课题，那就是顺磁系统。尽管NMR长期以来一直被视为适用于闭壳层分子的技术，但它也非常适用于具有未配对电子的系统（如有机自由基和有机金属化合物）。（79）计算NMR也在为这类系统提供支持（80-84），尽管准确考虑大电子相关效应对现代量子化学方法来说是一个艰巨的任务。