针对多重耐药细菌，优化阿扎替南与阿莫西林/克拉维酸钾联合疗法在儿科患者中的给药方案

《European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases》：Optimization of pediatric dosing regimens for aztreonam and amoxicillin/clavulanate combination therapy against multidrug-resistant bacteria

本研究开发了一款基于生理的药代动力学（PBPK）模型，用于优化儿童多重耐药革兰氏阴性菌感染（如大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌）的aztreonam和氨苄西林/克拉维酸联合用药方案。通过评估不同给药策略（q8h、q6h、延长输注）对组织药物浓度及靶点达成概率（PTA）的影响，发现缩短给药间隔和延长输注时间可显著提升血浆、肺及皮肤组织PTA，青少年固定剂量给药效果优于儿童按体重调整方案。克拉维酸因PTA较低仅对低MIC范围有效。该模型为儿童抗生素个体化治疗和抗耐药提供新工具。

　　

摘要

目的

本研究旨在建立基于生理学的阿兹特雷诺姆（aztreonam）和阿莫西林/克拉维酸钾（amoxicillin/clavulanate）的药代动力学（PBPK）模型，以优化针对多重耐药革兰氏阴性菌（尤其是大肠杆菌Escherichia coli和肺炎克雷伯菌Klebsiella pneumoniae）的儿科给药方案，同时填补组织特异性药物暴露数据的空白。

方法

分别建立了阿兹特雷诺姆、阿莫西林和克拉维酸钾的PBPK模型，并将其适用于儿科人群。模拟了2至18岁之间的虚拟儿科受试者，并按年龄组和给药策略进行分层。预测了血浆、肺、皮肤和脑组织中的药物浓度。使用已发表的临床药代动力学数据评估模型性能，Cmax和AUC的平均相对误差控制在0.5-2.0范围内。评估了多种具有临床意义的给药方案，包括标准每8小时给药一次（q8h）、缩短给药间隔（每6小时一次，q6h）以及延长输注时间（最长3小时）。根据预定义的药效学目标和报告的MIC分布计算了达到治疗目标的概率（PTA）。

结果

PBPK模拟结果显示，给药间隔、输注时间和年龄组显著影响组织暴露程度和达到治疗目标的概率（PTA）。与每8小时给药一次的方案相比，每6小时给药一次的方案增加了阿兹特雷诺姆和阿莫西林的全身及组织暴露量，从而提高了血浆、肺和皮肤组织中的PTA。延长输注时间进一步提高了外周组织中的药物浓度（fT > MIC），而各方案中的脑部暴露量和达到治疗目标的概率（PTA）仍较为有限。接受成人固定剂量的青少年比接受基于体重计算的剂量的年幼儿童获得了更高的PTA。克拉维酸钾的PTA始终较低，其有效达到治疗目标的程度仅限于较低的MIC范围。

结论

针对阿兹特雷诺姆-阿莫西林/克拉维酸钾组合的儿科PBPK模型有助于评估多重耐药感染情况下的组织特异性治疗目标达成情况。这些发现突显了PBPK建模在指导儿科抗生素合理使用和对抗抗菌药物耐药性方面的作用。