《Oncology and Therapy》：First-Line Tislelizumab Plus Chemotherapy for Advanced or Metastatic Squamous Non-Small Cell Lung Cancer: 4-Year Long-Term Follow-Up from RATIONALE-307
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为解决晚期鳞状非小细胞肺癌(sq-NSCLC)生存期短的临床难题，研究人员开展了替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗的一线治疗的III期随机研究。结果显示，经过长达4年的随访，联合治疗组在总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)上均展现出长期且具有临床意义的获益，安全性良好。这为该类患者提供了一种有前景的一线治疗新选择。
肺癌，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)，是全球癌症相关死亡的首要原因。在NSCLC的众多亚型中，鳞状细胞非小细胞肺癌(sq-NSCLC)因其患者年龄通常更大、诊断时多为晚期、合并症多等因素，治疗尤为棘手，其生存期相较于其他NSCLC亚型更短，是一个亟待攻克的临床难题。长期以来，以铂类为基础的化疗是晚期sq-NSCLC的标准一线治疗方案，但其疗效已进入平台期，患者生存获益有限。近年来，以程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)为靶点的免疫检查点抑制剂的出现，为肿瘤治疗带来了革命性变化。将这类免疫药物与传统化疗相结合，已成为改善多种癌症预后的重要策略。那么，这种免疫联合疗法在晚期sq-NSCLC一线治疗中的长期疗效和安全性究竟如何？为了回答这个关键问题，一项名为RATIONALE-307的III期随机临床试验应运而生，并进行了长达4年的随访，其结果为我们提供了宝贵的长期数据。这项研究最终发表在《Oncology and Therapy》期刊上。
为了评估替雷利珠单抗（一种高亲和力、特异性靶向PD-1的单克隆抗体）联合化疗对比单纯化疗的长期疗效和安全性，研究人员开展了一项开放标签、随机、III期临床研究（RATIONALE-307）。该研究纳入了360名未经治疗的晚期（IIIB期）或转移性（IV期）sq-NSCLC患者，将其随机分配至三个治疗组：A组（替雷利珠单抗+紫杉醇/卡铂）、B组（替雷利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇/卡铂）和C组（单纯紫杉醇/卡铂化疗）。研究允许C组患者在疾病进展后交叉至替雷利珠单抗单药治疗。主要终点是独立评审委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS)，关键次要终点包括总生存期(OS)和安全性。所有统计分析均在意向治疗(ITT)人群中进行。
患者
共360名患者被随机分配。截至数据分析截止日期（2023年4月28日），中位OS随访时间为44.8个月。患者的基线特征在各治疗组间基本均衡。
疗效
经过长达44.8个月的中位随访，替雷利珠单抗联合化疗展现出持久的生存获益。
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无进展生存期(PFS)：A组（替雷利珠单抗+紫杉醇/卡铂）的中位PFS为7.7个月，B组（替雷利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇/卡铂）为9.5个月，而C组（单纯化疗）仅为5.5个月。与C组相比，A组和B组的疾病进展风险均显著降低（风险比[HR]均为0.45）。
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总生存期(OS)：在总生存方面，A组的中位OS达到26.1个月，B组为23.3个月，C组为19.4个月。4年OS率在A、B、C组分别为32.2%、26.0%和19.2%。尽管C组有高达58.7%的患者在疾病进展后交叉使用了替雷利珠单抗，但联合治疗组相较于单纯化疗组依然显示出明确的OS获益（A组vs.C组HR=0.67；B组vs.C组HR=0.82）。通过两阶段模型调整交叉治疗的影响后，OS获益依然显著。
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亚组分析：OS和PFS的获益在大多数预设亚组中均被观察到，包括不同PD-L1肿瘤细胞(TC)表达水平（<1%、1-49%、≥50%）的患者。这表明无论PD-L1表达状态如何，患者都可能从替雷利珠单抗联合治疗中获益。
安全性
所有治疗组中，任何级别的治疗期间出现的不良事件(TEAEs)发生率均超过99%。≥3级的TEAEs在A、B、C组的发生率分别为89.2%、89.0%和84.6%。导致任何研究治疗成分停药的TEAEs在A、B、C组的发生率分别为19.2%、33.1%和15.4%。特别针对替雷利珠单抗，导致其停药的TEAEs在A组和B组的发生率分别为15.8%和14.4%。与治疗相关的死亡在联合治疗组与化疗组的发生率相近（A组0.8%，B组2.5%，C组2.6%）。免疫介导的不良事件(imAEs)在联合治疗组更常见（A组46.7%，B组51.7%，C组7.7%），但≥3级的imAEs发生率较低（A组10.8%，B组7.6%，C组0%），且未报告5级（致死性）imAEs。未发现新的安全性信号。
综上所述，这项对RATIONALE-307试验长达4年的随访分析表明，对于未经治疗的晚期或转移性sq-NSCLC患者，一线使用替雷利珠单抗联合化疗相比单纯化疗，能够带来持久且具有临床意义的总生存期和无进展生存期改善，且这一获益不受PD-L1表达水平的影响。尽管有较高的组内交叉治疗率，联合治疗组的生存优势依然明确。在长期治疗和随访中，联合治疗方案耐受性良好，未出现新的安全性问题。
讨论部分进一步强调了这些发现的临床意义。该研究获得的4年OS率（A组32.2%，B组26.0%）在数值上优于其他已报道的免疫联合化疗方案在sq-NSCLC中的长期数据，尽管需要谨慎进行跨试验比较。这种持久的疗效可能得益于替雷利珠单抗独特的设计，如其经过改造的Fc段可最小化巨噬细胞介导的T细胞清除，以及对PD-1的CC‘环具有更高的亲和力和更完全的PD-1/PD-L1通路阻断能力。研究也存在局限性，主要是其开放标签的设计，但通过独立评审委员会评估终点等方法在一定程度上减轻了偏倚。总之，这些长期随访数据强有力地支持替雷利珠单抗联合化疗作为晚期或转移性sq-NSCLC患者的一线治疗选择，并为未来优化患者选择和治疗顺序策略的研究提供了重要信息。
