Synbiotics（合生元）通过恢复短链脂肪酸信号通路，抑制由肠道微生物群紊乱引起的类似偏头痛的疼痛持续时间延长

《Neuropharmacology》：Synbiotics inhibits gut microbiome perturbation-induced prolongation of migraine-like pain by restoring short-chain fatty acid signaling

肠道菌群扰动导致小鼠偏头痛样疼痛延长，补充益生菌和益生元（合成益生菌）可恢复菌群中拟杆菌门，提升短链脂肪酸（乙酸、丙酸）水平，通过激活肠道FFAR2受体抑制疼痛延长，基因敲除验证FFAR2必要性。

　　

唐圆圆|关丽萍|李泽阳|李然|刘素芳|陈博雅|金燕|陶峰

新乡医学院基础医学科学院，中国新乡

摘要

偏头痛是最常见的致残性原发性头痛疾病。然而，目前可用的偏头痛疼痛治疗方法仍然有限。在本研究中，我们探讨了肠道微生物群紊乱和合生元补充剂对雄性小鼠偏头痛样疼痛的影响及其潜在机制。我们观察到，合生元补充剂能够抑制广谱抗生素（ABX）引起的偏头痛样疼痛延长。通过16S rRNA测序，我们分析了小鼠肠道中的细菌组成和丰度，发现合生元补充剂恢复了被ABX减少的Bacteroidota菌群（该菌群在肠道中产生乙酸和丙酸），并增加了肠道中的短链脂肪酸（SCFAs）水平。特别是乙酸和丙酸，能够逆转ABX引起的偏头痛样疼痛延长。进一步研究发现，ABX处理降低了肠道中SCFA受体的表达，而合生元补充剂恢复了肠道中FFAR2受体的表达，但未能恢复FFAR3受体的表达。此外，在FFar2敲除小鼠中，遗传删除FFAR2基因会阻断合生元对偏头痛样疼痛的缓解作用。我们的结果表明，肠道微生物群紊乱会加剧偏头痛样疼痛的持续时间，而合生元通过恢复受损的肠道微生物群和SCFA-FFAR2信号通路可以抑制这种疼痛延长。

引言

偏头痛是一种致残性原发性头痛疾病，常伴有多种感觉过敏症状（Goadsby等人，2019年）。尽管已知遗传因素等几个风险因素与偏头痛的发病有关，但其确切的病理机制仍不清楚。肠道-大脑轴通过神经、内分泌、代谢和免疫途径介导胃肠道（GI）与大脑之间的通信（Cryan等人，2019年）。越来越多的证据表明，肠道微生物群在偏头痛的发病机制中起着重要作用（Arzani等人，2020年；Mugo等人，2025年；Zhang等人，2025年）。例如，偏头痛发作常伴有胃肠道症状（Hindiyeh等人，2015年），且偏头痛患者比普通人群更容易患胃肠道疾病（Aamodt等人，2008年；van Hemert等人，2014年）。此外，患有周期性呕吐综合征和炎症性肠病等胃肠道疾病的患者患偏头痛的风险更高（Chang等人，2013年；IHS，2018年）。然而，肠道微生物群如何参与偏头痛的发病机制仍有待研究。

已有研究表明，肠道细菌释放的代谢物参与了多种疾病中的疼痛过敏病理过程（Russo等人，2018年；Guo等人，2019年）。短链脂肪酸（SCFAs）是结肠中的主要代谢物，主要包括乙酸、丙酸和丁酸。合生元（益生菌和益生元）可以通过促进释放SCFAs的细菌增殖或复杂碳水化合物的发酵来增加SCFAs的产生（Williams等人，2022年）。除了对多种宿主过程的影响外，SCFAs还被认为是肠道-大脑通信的关键调节因子，并参与了帕金森病（Unger等人，2016年）、阿尔茨海默病（Zhang等人，2017年）和慢性压力（Maltz等人，2018年）等多种神经系统疾病。肠道代谢物（包括SCFAs）调节中枢神经系统、周围神经系统和肠神经系统之间的相互作用，这些神经系统广泛表达SCFAs受体（Bonini等人，1997年；Nohr等人，2013年；Nohr等人，2015年）。SCFAs受体FFAR2（也称为G蛋白偶联受体43，GPR43）和FFAR3分别介导SCFAs在多种生理过程或病理状态下的多种作用。最近的一项研究表明，SCFAs可以缓解偏头痛小鼠模型中的疼痛过敏和相关肠道改变（Lanza等人，2021年）。然而，具体是哪种SCFA受体介导这种作用尚不清楚。

我们实验室和其他实验室的先前研究表明，系统性注射硝酸甘油（NTG）可在啮齿动物中诱发偏头痛样疼痛（Tang等人，2018年；Demartini等人，2019年；Tang等人，2020年），包括机械性过敏和畏光行为。我们进一步发现，抗生素引起的肠道微生物群紊乱会延长小鼠的偏头痛样疼痛（Tang等人，2020年）。在本研究中，我们利用这一小鼠模型探讨了合生元补充剂对抗生素引起的偏头痛样疼痛延长的影响，并研究了SCFA信号通路是否通过不同的SCFA受体发挥作用。

动物

本研究使用了来自北京SIPEIFU生物技术有限公司的C57BL/6野生型（WT）雄性小鼠（6-8周龄）以及来自苏州Cyagen Biosciences公司的C57BL/6背景的FFar2敲除（KO）小鼠。每笼子饲养2-3只小鼠，处于标准条件下，光照周期为12小时（早上7:00开灯），并提供充足的水和食物颗粒。每个笼子内都提供了筑巢材料（纸条）。在整个研究期间，每天对小鼠进行监测。

合生元补充剂抑制肠道微生物群紊乱引起的偏头痛样疼痛延长

为了探讨肠道微生物群在偏头痛样疼痛中的作用，我们在注射硝酸甘油（NTG）前10天对小鼠进行了广谱抗生素（ABX）处理（图1A）。我们观察到，ABX处理显著延长了NTG引起的偏头痛样疼痛（图1B）。为了进一步验证肠道微生物群紊乱是否导致这种疼痛延长，我们在ABX处理期间给予合生元补充剂（益生菌和益生元）（图1A）。

讨论

我们之前的研究表明，肠道微生物群失调会延长小鼠的NTG诱导的偏头痛样疼痛（Tang等人，2020年）。在本研究中，我们探讨了肠道微生物群恢复对偏头痛样疼痛延长的影响及其潜在机制。由于益生元可以增强益生菌对肠道微生物群的影响（Klancic等人，2020年），因此在本研究中我们使用了合生元（Visbiome?益生菌与菊粉益生元的组合）来恢复肠道微生物群平衡。

作者贡献声明

金燕：方法学、实验设计、数据管理。陶峰：撰写、审稿与编辑、概念构思。刘素芳：撰写、审稿与编辑、方法学、数据管理。陈博雅：方法学、实验设计、数据管理。唐圆圆：撰写、初稿撰写、监督、资源获取、方法学、实验设计、数据管理、概念构思。关丽萍：方法学、实验设计、数据管理。李泽阳：方法学、数据管理。李然：方法学、实验设计、数据收集。

未引用的参考文献

Chang和Lu，2013年；Fock和Parnova，2023年；Goadsby和Holland，2019年；Hindiyeh和Aurora，2015年；Hung和Suzuki，2018年；Klancic和Reimer，2020年；Meehan和Beiko，2014年；Parada Venegas等人，2019年；Wang和Luo，2025年；Zhang等人，2025年。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究结果的财务利益或个人关系。

数据获取

数据可应要求提供。

资助

本研究得到了国家自然科学基金（编号82201357）、河南省高等教育机构青年骨干教师培训计划（2024GGJS091）、河南省重点科技计划（212102310651）以及新乡医学院的博士科研基金（编号YBSKYZZ202004）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有需要披露的利益冲突。