《PLOS One》：Cure rate estimation with insufficient follow-up: A median-based bootstrap correction approach
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使用Kaplan-Meier (KM)估计量可以估计临床试验中的治愈率。然而，当临床试验随访期不充分且较短时，KM估计量可能高估治愈患者的比例。尽管Escobar-Bach和Keilegom基于bootstrap抽样提出了一种校正方法，但当bootstrap分
使用Kaplan-Meier (KM)估计量可以估计临床试验中的治愈率。然而，当临床试验随访期不充分且较短时，KM估计量可能高估治愈患者的比例。尽管Escobar-Bach和Keilegom基于bootstrap抽样提出了一种校正方法，但当bootstrap分布偏斜时，该方法也可能导致偏倚。研究人员提出了一种基于中位数的bootstrap样本方法来解决这些问题。模拟结果表明，由于许多异常值，所提出方法的变异影响小于其他方法，并且能够实现稳定估计。该方法已成功应用于来自原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cirrhosis, PBC）D-青霉胺研究的真实临床试验数据。
**论文解读文章**
**研究背景**
在临床试验中，治愈率（cure rate）是评估患者长期预后和药物疗效的重要指标，通常采用Kaplan-Meier (KM)估计量进行非参数估计。KM估计量在最大观测时间点处的生存率作为治愈率估计值，在随访期充足（即删失时间不短于未治愈患者的生存时间）的情况下是无偏的。然而，实际临床研究常面临随访期不充分或过短的问题，此时KM估计量会系统性地高估治愈率，因为未治愈患者在随访结束前尚未发生事件而被错误归类为治愈。为克服这一偏差，Escobar-Bach和Keilegom (2019) 提出基于bootstrap抽样均值的校正方法（EK方法），通过极值理论引入校正项。但该方法在bootstrap分布非对称或存在偏斜时，均值易受极端值影响，导致校正后的估计仍不稳定。因此，研究人员开展了本研究，旨在开发一种更稳健的治愈率估计方法，以应对随访期不足带来的高估问题，并提升估计的稳定性和可靠性。该研究发表于《PLOS One》。
**关键技术方法**
研究人员采用混合治愈模型（mixture cure model）作为理论框架，假设试验人群由治愈和未治愈患者混合组成，生存曲线由治愈率 \( p \) 和未治愈患者生存函数 \( S_u(t) \) 构成。核心方法为基于中位数的bootstrap校正方法（EC方法），区别于EK方法使用bootstrap样本均值，EC方法利用中位数构造校正项 \( \hat{y}_{\text{med}} \)，以降低偏斜分布和异常值的影响。模拟研究设置了三种随访情境（不充分且短、不充分且极短、充分足够），真实治愈率设0.2、0.3、0.4、0.5，采用指数分布生成生存数据。实际数据应用基于D-青霉胺（DPCA）随机对照试验的原发性胆汁性胆管炎（PBC）队列，共312名参与者，来源为Mayo Clinic临床试验数据。
**研究结果**
**Characteristics of the estimated cure rate（估计治愈率的特征）**
通过模拟生成箱线图和表（表1），比较KM、EK和EC方法。箱线图显示：EK方法基于均值，变异较大，下须外点较多；EC方法有效抑制了下须外点的变异。偏倚（Bias）方面，EC与EK相当，均小于KM；标准差（SD）以KM最小；均方误差（MSE）在情境（A）（不充分且短）中EC最小。这表明EC方法在随访不足时提供了更稳定的估计。
**Distributions of the four bootstrap samples（四种bootstrap样本的分布）**
图3展示1000次模拟中四种典型bootstrap样本分布。当分布非对称时，部分案例中EK与EC方法估计的治愈率存在差异，部分案例则无差异。说明中位数的引入仅在bootstrap分布偏斜时产生实质性校正效果，与预期相符。
**Real data application（真实数据应用）**
应用于PBC数据（图4的KM曲线），EC方法估计治愈率为0.294，EK方法为0.215，KM方法为0.341。图5显示bootstrap样本直方图偏度为-0.714，分布呈轻微偏斜。此时KM高估治愈率，EK可能低估，EC提供了介于两者之间的合理估计，提示实际应用中需结合bootstrap分布特征选择方法。
**讨论与结论**
讨论部分指出，中位数在稳健统计学中具有优势：作为M-估计量，中位数的崩溃点（breakdown point）为0.5，远高于均值的0，故在bootstrap分布偏斜时更可靠。模拟中ec方法在下须外点控制及mse方面优于ek。但局限性包括：随访期分类主观，极端值时中位数仍可能不稳定；校正项中参数y（从最大观测时间倒推的比例）依赖bootstrap,ec方法在极端不足情境（b）和充分情境（c）中校正过度或不足。结论部分翻译如下：本研究提出了一种基于中位数的bootstrap校正治愈率估计方法（ec）。当临床试验随访期不充分且短时，ec方法通过构造基于bootstrap样本中位数的校正项，有效降低了km估计量的高估偏差，并提高了估计稳定性。模拟与实际数据验证表明，在bootstrap分布偏斜的场景中，ec方法优于传统均值校正方法，可为疗效率评估提供更可靠依据。
