《Current Heart Failure Reports》：Comorbidity-Driven Inflammation in HFpEF: Immune Profiling and Therapeutic Targets
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本文系统阐述了慢性低度炎症是HFpEF异质病理生理的核心机制，其由高血压、肥胖、2型糖尿病、慢性肾病等共病驱动，形成独特的免疫谱。文章总结了包括IL-6、IL-1β、TNF-α、sST2、CRP在内的循环炎症介质及其预后价值，探讨了当前SGLT2抑制剂、MRA、ARNI等疗法的抗炎效应，并展望了靶向IL-6/IL-1β、NLRP3炎性体、髓过氧化物酶等新兴精准治疗策略，强调将免疫谱与HFpEF表型组联系是实现个体化治疗的关键。
引言
射血分数保留型心力衰竭是一种与多种共病相关的异质性综合征。慢性低度炎症在其发生发展中扮演着重要角色，这通常表现为由患者共病所影响的持续性、低水平的免疫激活。临床研究强调了HFpEF患者中循环促炎和抗炎标志物的差异，包括白介素-6和肿瘤坏死因子-α水平的升高。尽管许多HFpEF相关共病都与慢性全身性炎症有关，但它们可能通过不同的机制激活免疫反应。炎症是大多数HFpEF患者的共同发现，但炎症谱可能基于疾病阶段、年龄、性别和共病累积负荷等因素而有所不同。心脏纤维化是包括HFpEF在内的心力衰竭的标志，主要由浸润免疫细胞释放的炎症介质驱动。有前景的临床试验表明，抗细胞因子疗法和其他免疫调节治疗可能不仅限制心脏炎症和功能障碍，还能限制包括纤维化在内的心脏重构。因此，炎症已成为包括HFpEF在内的许多心血管疾病的主要治疗靶点。
细胞因子不仅是调节免疫细胞活化的关键角色，还通过趋化因子协调免疫细胞亚群向心脏的募集。驱动HFpEF发展的特定共病可能有助于定义心脏内的炎症环境。因此，由于HFpEF患者在循环或心脏炎症介质方面也可能存在异质性，需要针对患者特异性免疫谱量身定制新的治疗方法。循环炎症生物标志物可能为识别以下情况提供有用线索：免疫激活最明显的HFpEF患者亚组；以及针对这些患者的潜在治疗靶点。
HFpEF患者的炎症与免疫谱
代谢应激是HFpEF中共病的结果，它会诱发低度炎症，通过促炎细胞因子的存在和活性氧的增加影响一氧化氮的可用性。在生理条件下，内皮细胞释放的一氧化氮发挥基本的血管舒张作用，这对正常的微血管功能是必要的。一氧化氮生成受损，导致HFpEF中观察到的微血管功能障碍。此外，由细胞因子水平升高触发的内皮细胞活化，导致黏附分子活化。这促进了循环白细胞的浸润和心肌炎症，导致心肌纤维化增加。单核细胞将浸润心肌，分化为巨噬细胞并产生促纤维化的转化生长因子-β。转化生长因子-β将激活成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，后者将沉积胶原蛋白，诱导纤维组织形成。
一氧化氮的缺乏会失调心肌细胞中的NOS/NO-sGC-cGMP-PKG通路，导致蛋白激酶G水平降低。通过磷酸化肌联蛋白，蛋白激酶G有助于心肌细胞的弹性。蛋白激酶G水平低会导致肌联蛋白磷酸化丧失，从而导致心肌细胞弹性受损，加剧心脏僵硬度，并导致心肌细胞肥大。
尽管我们对慢性炎症如何发展的理解有所增加，但关键免疫介质的具体作用尚未完全确定。因此，我们在此重点关注已知与HFpEF相关的细胞因子，特别关注其临床预后价值以及与特定共病的关联。
IL-6
IL-6是一种根据上下文同时具有促炎和抗炎特性的细胞因子。它是一种具有多效性表达的小多肽。例如，在肥胖中，脂肪组织的扩张与较高的IL-6血浆水平相关。IL-6的表达由其他促炎细胞因子诱导，或由细胞通过Toll样受体识别损伤相关分子模式或病原相关分子模式。IL-6与其跨膜受体IL-6R结合，后者与辅助受体gp130复合物发出信号。值得注意的是，IL-6R以可溶形式产生并释放到循环中，充当血浆IL-6的转运蛋白，从而延长细胞因子的半衰期。此外，循环中的IL-6/sIL-6R复合物可以通过非经典的反式激活信号机制，与低表达或不表达IL-6R的靶细胞膜上的gp130结合。虽然经典的IL-6R信号具有抗炎作用，但IL-6/sIL-6R反式信号是促炎的。然而，经典和非经典的IL-6信号传导都会导致JAK/STAT通路激活。下游基因靶点也因细胞类型而异。例如，急性期反应物C反应蛋白的上调是IL-6的主要肝脏靶点。IL-6还诱导其他细胞因子的表达，特别是通过激活和极化特定的辅助性T细胞。在B细胞中，IL-6是其终末分化和免疫球蛋白产生的必需因子。在脂肪组织中，IL-6反式信号导致巨噬细胞募集。此外，IL-6主要通过非经典途径激活血管内皮，导致血管通透性增加和白细胞迁移增强。IL-6也与心肌细胞肥大直接相关，发现心肌细胞特异性过表达IL-6和IL-6R可诱导小鼠左心室肥大。此外，它还通过直接作用于成纤维细胞促进心脏纤维化。
在临床上，据报道，与射血分数降低的心力衰竭患者相比，HFpEF患者的循环IL-6水平更高，并且与2型糖尿病相关。重要的是，IL-6在HFpEF中具有预后价值，IL-6水平升高与较高的HFpEF发病率相关，但也与不良结局相关，包括死亡或心力衰竭相关住院的风险增加。因此，目前正在进行靶向IL-6及其受体的临床试验。
IL-1β
IL-1β是一种多效性促炎细胞因子，对先天免疫反应至关重要，由中性粒细胞、单核细胞和促炎巨噬细胞高水平表达。它以前体形式产生，通过caspase-1介导的切割激活。而caspase-1由NLRP3炎性体激活。IL-1β通过其主要受体IL-1R1发出信号，其天然拮抗剂IL-1RA可对抗该信号。IL-1β是IL-1细胞因子家族的原型成员，该家族还包括其他成员，例如IL-1α、IL-18和IL-33。这个家族共享一些信号受体组件，例如IL-1R辅助蛋白。
在体内，IL-1β对心脏有负性肌力作用，而在体外它能刺激心肌细胞生长。在高脂饮食喂养的小鼠中，抑制IL-1β可改善舒张功能障碍。在IL-1β基因敲除小鼠中，提交给HFpEF双重打击方案，纤维化的发展被阻止。在HFpEF患者中，循环IL-1β水平升高可预测再住院。最近几项临床试验研究了阻断IL-1β在心力衰竭中的益处，包括HFpEF。
HFpEF是肺动脉高压的常见原因，其中IL-1β似乎也起着关键的病理生理作用。事实上，在小鼠PH-HFpEF模型中，肺巨噬细胞中的IL-1β表达上调。在HFpEF伴PH患者的静脉血、肺动脉血和肺毛细血管楔形血中，IL-1β水平也较非PH对照组升高。有前景的是，抑制IL-1β足以减少实验性小鼠HFpEF模型中PH的发展。
其他白细胞介素家族成员
肿瘤发生抑制因子-2是IL-1家族的跨膜受体，在淋巴细胞中表达，也在心肌细胞中表达。IL-33是ST2的主要配体，通过它促进缺血应激后的心肌细胞存活。然而，临床和实验研究都表明，心肌损伤会导致受体可溶亚型的释放，起到诱饵作用。在慢性心力衰竭患者中，循环sST2水平升高与较差的结局相关。同样，在HFpEF患者中，sST2水平升高也有报道，并且发现与较高的死亡或心力衰竭相关住院风险相关。
其他白细胞介素被认为参与HFpEF的病理生理。例如，IL-2是新发HFpEF的潜在生物标志物。此外，在SAUNA小鼠HFpEF模型中发现，抗炎但也是促纤维化的细胞因子IL-10的心脏表达增加。在临床上，IL-10和IL-17水平升高均与HFpEF住院再入院风险增加相关。
TNF-α
TNF-α是一种在HFrEF中被广泛研究的炎症介质。它与TNF受体1和2或其可溶亚型结合。TNFR1几乎存在于每个细胞中，而TNFR2仅在免疫细胞中表达。在循环中，TNF-α以未结合或与其可溶性受体结合的形式存在。TNF-α对心脏内的不同细胞类型产生差异影响：它对心肌细胞有负性肌力作用；它刺激巨噬细胞产生促炎细胞因子；它影响心脏成纤维细胞调节的细胞外基质周转。在血管内皮中，它诱导功能障碍和免疫细胞黏附分子的上调。
HFpEF患者的循环TNF-α水平高于健康对照者，并可预测不良结局。它还对新发HFpEF的发生具有预后价值，并与更严重的心脏肥厚相关。此外，发现TNF受体在HFpEF中失调。特别是，血浆TNFR2在HFpEF中高于健康对照组和HFrEF患者。TNFR2升高与更严重的舒张功能障碍相关，并且与高龄、低估算肾小球滤过率、2型糖尿病和房颤病史相关。事实上，新出现的证据表明，可溶性TNFR1可能是共病与心脏重构和功能障碍之间的介质，导致HFpEF不良结局，进一步支持炎症可能是由共病驱动的观点。
炎性体
NLRP3炎性体是由NLRP3、衔接蛋白ASC和caspase-1组成的蛋白质复合物。它被丝氨酸-苏氨酸激酶NEK7响应感染或组织损伤而激活。如上所述，caspase-1激活IL-1β，炎性体是激活pro-caspase-1所必需的。缺乏NLRP3炎性体成分的小鼠在饮食诱导的肥胖模型中对代谢综合征有抵抗力，并且显示出肥胖诱导的左心室向心性重构和心功能不全减少。NLRP3炎性体正在成为不同心力衰竭临床试验的靶点，主要是HFrEF。
CRP
CRP是响应全身性炎症，特别是NLRP3炎性体激活而在肝脏中快速产生的，CRP血浆水平与炎症状态大致相关。CRP的另一个功能是通过结合Fc受体刺激促炎细胞因子的释放。尽管在HFrEF中发现了血浆CRP水平升高，但在HFpEF中可能进一步升高。事实上，CRP不仅可以预测HFpEF，还与不良心血管事件和全因死亡风险增加相关。有趣的是，发现CRP水平随着HFpEF患者共病数量的增加而逐渐增加。在不同的风险因素中，高CRP水平与肥胖和房颤相关。然而，40%的HFpEF患者并未表现出CRP升高。
HFpEF中与共病相关的免疫谱
与HFpEF相关的不同共病可能诱导不同的免疫谱。很明显，并非所有HFpEF患者都有同样严峻的预后，那些有多种共病的患者预后最差。因此，我们和其他人提出了基于临床参数的表型分型策略，以更好地分析HFpEF患者的心血管风险，并识别具有高风险评分和不良预后的表型组。在急性HFpEF患者中，住院风险随着共病负担的增加而累积增加。因此，了解不同HFpEF表型组特征的免疫机制，可能为预防或限制HFpEF的发展提供新的诊断、预后或治疗工具。
高血压
高血压是HFpEF的已知驱动因素和常见危险因素，存在于超过50%的患者中。高血压促进慢性促炎和氧化状态，导致血管和心肌功能障碍。慢性压力超负荷触发内皮活化，引发微血管炎症。肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的激活进一步增强了NF-κB和NLRP3信号传导，促进IL-6、IL-1β、TNF-α和CCL2/MCP-1的释放，以及内皮黏附分子（包括ICAM-1和VCAM-1）的上调。事实上，在一项针对275名稳定高血压伴或不伴HFpEF患者的横断面研究中，检测到循环IL-6、TNF-α、IL-8和CCL2水平升高。
一项观察性研究表明，收缩压升高与促炎免疫细胞数量增加相关。此外，在存在全身性炎症的情况下，由血浆CRP升高指示，发生高血压的风险增加。高血压在老年人群中更为普遍，并且这种风险与肥胖的存在聚集。脂肪量增加通过增加肾脏交感神经张力影响血压，激活RAAS导致肾脏钠潴留和全身血管收缩。有趣的是，与高血压相比，肥胖与HFpEF的相关性更高，但肥胖会影响血压，从而混淆了这种关联。
糖尿病
2型糖尿病在HFpEF中更常见，与疾病进展相关，而1型糖尿病在HFrEF中更常见。2型糖尿病以胰岛素抵抗和高血糖状态为特征，导致活性氧增加和一氧化氮生物利用度降低。事实上，在伴有2型糖尿病的HFpEF患者中发现血浆一氧化氮水平较低，而IL-6和IL-8水平升高。此外，在糖尿病HFpEF患者中发现NF-κB通路活性增加，导致促炎介质表达增加。然而，只有血浆ICAM-1水平在这些患者中显著升高。
肥胖
肥胖被认为通过代谢应激诱导的炎症（称为“代谢性炎症”）导致HFpEF，肥胖患者确实有多种炎症生物标志物的循环水平升高。例如，在肥胖HFpEF患者中，CRP、血清淀粉样蛋白A和IL-6均显著更高，而VCAM-1和ICAM-1水平较低。肥胖HFpEF患者的CRP升高与更严重的代谢紊乱相关。此外，这些患者的血浆IL-6水平与NT-proBNP、CRP和TNF-α水平相关。值得注意的是，肥胖的HFpEF患者通常也患有肾功能障碍和2型糖尿病，并且患有2型糖尿病的肥胖患者发生HFpEF的几率更高。
由于很大比例的HFpEF患者超重或肥胖，内脏脂肪组织和心外膜脂肪组织的扩张可能通过激活免疫通路导致全身和心肌炎症。例如，促炎脂质的积累驱动VAT炎症，导致炎症介质分泌。HFpEF患者的EAT扩张与细胞因子产生增加以及心脏附近免疫细胞积聚相关，并与更差的血液动力学、运动能力降低和死亡率增加相关。这突出了免疫-脂肪-心肌相互作用在HFpEF发展或进展中的相关性。
慢性肾病
慢性肾病是HFpEF和HFrEF的常见共病，尽管在HFpEF中更为普遍。重要的是，CKD与HFpEF和HFrEF的不良结局相关。伴有CKD的HFpEF患者的死亡率高于非CKD的HFpEF患者。已发现区分伴和不伴CKD的HFpEF患者的炎症相关循环生物标志物。例如，与不伴CKD的患者相比，在一个CKD高发的HFpEF患者集群中，TNF-α水平显著更高。在猪CKD模型中，病变肾脏被证明是TNF-α和IL-6的主要来源。年龄也可能影响CKD诱导的炎症，因为在一个较年轻的HFpEF表型组中发现循环TNF-α、IL-6和sST2水平升高，而NT-pro-BNP在较年长的CKD表型组中更高。在一项关于CKD患者新发心力衰竭的研究中，患者发生HFrEF和HFpEF的比率相同，然而较高的IL-6和较高的GDF-15与HFpEF的关联强于与HFrEF的关联。
心房颤动
房颤常见于HFpEF患者，尤其是老年女性。其病理生理学包括炎症，这可能与HFpEF中的全身和心肌炎症具有某些共同特征或触发因素。例如，编码IL-1、IL-6和IL-10的基因多态性已独立与人类房颤相关。然而，在一项大型研究中，IL-6是唯一与房颤相关的循环细胞因子。HFpEF中房颤的存在导致更差的预后和更糟的结局。同样，一项针对肥胖相关HFpEF患者的研究发现，伴有房颤的患者疾病更严重。据报道，伴有房颤的心力衰竭患者血浆IL-6、NT-proBNP和CRP水平更高，同时估算肾小球滤过率较低。此外，伴有房颤的HFpEF患者亚组IL-6水平更高，年龄更大，并且患有2型糖尿病和贫血。
年龄和性别
年龄和性别影响HFpEF的患病率和严重程度，这两个因素都会影响免疫反应。事实上，低度炎症伴随着衰老过程，被称为“炎症性衰老”，可能部分由衰老相关的克隆性造血驱动。值得注意的是，大多数HFpEF患者是65岁以上的女性。由于更年期的新陈代谢影响，老年女性与男性相比，发生肥胖的风险增加，而肥胖女性发生HFpEF的风险更大。对三项临床试验的回顾性分析探讨了HFpEF患者年龄和性别的分布：年轻患者往往是男性，主要共病是肥胖和2型糖尿病，而女性HFpEF患者平均年龄更大，房颤、高血压和慢性肾病的患病率更高。其他研究也报告了类似的结果。因此，年龄和性别可能通过直接影响和间接影响HFpEF相关共病的发展来影响免疫反应，其中肥胖和/或慢性肾病似乎与特别差的预后相关。
当前和新兴的治疗策略
尽管低度炎症和免疫失调长期以来一直被认为在HFpEF的病理生理学中起着核心作用，但将这些见解转化为有效疗法仍然具有挑战性。一个重要挑战是无法直接测量心脏炎症。超声心动图参数捕捉炎症驱动的心肌重构的功能和结构效应，表现为舒张功能受损、充盈压升高以及左心房和心室扩大。心脏磁共振成像可以表征组织特性。晚期钆增强可检测局灶性纤维化，而T1 mapping和细胞外容积量化可评估细胞外成分的扩张，并可估计弥漫性纤维化。此外，T2 mapping量化心肌水肿，作为炎症的间接测量。超声心动图和MRI提供了对与炎症和纤维化相关的结构和功能性心肌异常的补充评估；然而，这两种方式仍然是间接测量，不允许直接可视化或量化活动性心肌炎症。另一个挑战是异质性。大多数针对HFrEF的药理学干预未能产生益处。
