通过光谱学和分子建模方法解析多替拉韦与鲑鱼精子DNA的结合模式

《Scientific Reports》：Deciphering the groove-binding mode of dolutegravir with salmon sperm DNA through spectroscopic and molecular modelling approaches

　　

摘要

了解小分子与DNA的相互作用为设计更智能、更具选择性的疗法开辟了新途径。这些研究不仅有助于揭示可能引发副作用或影响治疗结果的脱靶效应，还能帮助预测药物的基因毒性，从而为长期安全性评估提供依据。多替拉韦是一种第二代整合酶抑制剂，被用作一线抗逆转录病毒药物，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。近期研究认为多替拉韦有望成为将抗逆转录病毒药物改用于癌症治疗的候选化合物。基于这一观点，本文提出的方法利用鲑鱼精DNA作为可靠的基因组替代物，通过光谱分析、黏度测定、离子强度实验以及分子对接等多种生物物理方法，详细探讨了多替拉韦与基因组的相互作用。紫外-可见光谱分析结果显示，根据修正后的Benesi–Hildebrand方程，多替拉韦与DNA沟槽的结合常数为10³ M?1。使用溴化乙锭和罗丹明B进行的荧光置换试验也证实了多替拉韦与鲑鱼精DNA存在沟槽结合模式。在有无DNA存在的条件下，碘化钾对多替拉韦的淬灭常数分别为24.99和23.61 M?1，这一结果进一步证明了其沟槽结合特性。添加多替拉韦后黏度保持恒定，为沟槽结合机制提供了有力证据，而离子强度实验则排除了静电作用的影响。计算机模拟的分子对接结果还显示，多替拉韦更倾向于与鲑鱼精DNA中的GC富集区域结合。在不同温度下进行的热力学测量表明，这种相互作用是自发的（?G° = -15.0至-25.4 kJ mol^??1），主要由氢键和范德华力驱动（?H° = -198.51 kJ mol^??1，?S° = -573.33 J mol^??1 K^??1）。总体而言，这项工作为未来的临床和药理学研究以及基因组完整性评估奠定了基础，有助于开发出选择性更高、效果更好的靶向DNA的药物。