综述：与代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）-肝硬化临床试验：经验总结与未来发展方向

《Drugs》：Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis (MASH)-Cirrhosis Clinical Trials: Lessons Learned and Future Directions

代谢相关脂肪性肝炎（MASH）肝硬化进展至肝功能衰竭、肝癌及肝相关死亡，增加肝移植需求。III期临床试验以复合终点（MALO包括肝功能衰竭、大食管胃底静脉曲张破裂、MELD≥15、肝移植及全因死亡）为核心，样本量取决于年事件率（3-20%）及预期效应值（0.70-0.85）。高风险患者（Child-Pugh A、肝硬度>6.5kPa、门脉高压及FIB-4/ELF异常）需纳入，研究周期3-5年，可能通过肝纤维化逆转加速审批。当前重点药物包括efruxifermin（FGF21类似物）、survodutide（胰高血糖素/GLP-1受体双激动剂）及resmetirom（甲状腺激素受体β选择性激动剂）。

　　

摘要

代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）-肝硬化是一种严重的全球性健康问题，其严重性在于它可能导致肝功能衰竭、肝细胞癌（HCC）以及与肝脏相关的死亡率。越来越多的MASH相关HCC病例增加了对肝脏移植的需求。根据当前的监管指南，针对代偿期MASH肝硬化的III期试验会定期比较药物与安慰剂在复合终点上的疗效。这些复合终点包括主要的不良肝脏事件（MALO）——肝功能衰竭（需要治疗的腹水、静脉曲张出血、肝性脑病、MELD评分≥15）、肝脏移植以及全因死亡率。未来试验的样本规模将取决于每年的事件发生率和预期的效应大小。根据以往的研究，具有风险因素的患者事件发生率大约高出3-20%。目前，进展为大型胃食管静脉曲张已被视为一个公认的评估终点，这通常会使基线MALO事件发生率每年增加3-5%。在代谢性慢性疾病中，对关键结局的效应大小通常在0.70-0.85之间。试验应纳入高风险患者（定义为具有临床显著门脉高压[CSPH]、Child-Turcotte-Pugh分级A级肝硬化以及磁共振弹性成像测量值>6.5 kPa的患者），计划进行3-5年的随访，并采用非侵入性标准进行患者筛选。基于肝硬化的组织学逆转实现加速审批是有可能的；SYMMETRY Phase 2b试验显示，使用efruxifermin在96周内实现了F4级肝纤维化的逆转。增加肝纤维化逆转效果的策略包括设定肝脏硬度测量（LSM）的上限、设定血小板阈值（>110,000/μL）、限制CSPH的发生，以及预先规定FIB-4评分>3.5或增强型肝纤维化（ELF）评分>11.3的比例。正在进行的研究包括但不限于survodutide（一种针对代谢驱动因素的胰高血糖素/GLP-1受体双重激动剂）、efruxifermin（一种FGF21类似物）以及resmetirom（一种选择性甲状腺激素受体β激动剂）等。