《Next Nanotechnology》：Test-retest reliability and symptom association of personalized depression TMS targets: A comparative study of refined seed-based (RSA) and hierarchical clustering (HCA) approaches
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个性化经颅磁刺激（TMS）靶向定位有望改善抑郁症治疗，但其临床转化受到开源实现有限以及靶点可重复性和临床相关性的系统性比较不足的阻碍。研究人员实施了两种主流的个性化TMS靶点生成方法，即细化种子点算法（RSA）和层次聚类算法（HCA），并在以下方面进行了比较：
个性化经颅磁刺激（TMS）靶向定位有望改善抑郁症治疗，但其临床转化受到开源实现有限以及靶点可重复性和临床相关性的系统性比较不足的阻碍。研究人员实施了两种主流的个性化TMS靶点生成方法，即细化种子点算法（RSA）和层次聚类算法（HCA），并在以下方面进行了比较：（1）导出靶点的重测信度，（2）靶点与膝下前扣带回（sgACC）的功能连接与抑郁症状的关联。利用来自健康个体和抑郁个体的静息态功能磁共振成像（fMRI）数据，通过跨扫描间距的欧氏距离量化空间可靠性，并通过抑郁严重程度与靶点-sgACC功能连接之间的相关性评估临床相关性。同时评估了全局信号回归（GSR）的影响。结果显示，RSA产生的靶点位于背外侧前额叶（DLPFC）更靠上后方的区域，并且表现出显著高于HCA的重测信度（更小的跨扫描间距欧氏距离）。此外，RSA导出的靶点-sgACC连接与抑郁严重程度呈正相关，而HCA导出的靶点则无此关联。另外，GSR提高了RSA的空间可靠性，但对HCA无影响。研究人员的结果表明，与HCA相比，RSA表现出更优的重测信度和症状关联，但仍需进行大规模临床试验以确定哪种方法能产生更优的治疗效果，而开源实现可能加速临床采纳。
**研究背景与问题**
经颅磁刺激（TMS）是治疗重度抑郁症（MDD）等精神疾病的非侵入性脑刺激技术，但其临床疗效变异较大。传统靶点定位方法（如5-cm规则、EEG F3定位）空间精度差、操作者间变异大，导致反应率（≤40%）和缓解率（≤20%）偏低。基于内在功能连接（FC）的个性化靶向被认为是优化治疗的关键，尤其是背外侧前额叶（DLPFC）刺激位点与膝下前扣带回（sgACC）之间的抗相关性被确定为疗效生物标志物。目前，细化种子点算法（RSA）和层次聚类算法（HCA）是两种领先的个性化靶点生成方法，但缺乏直接比较。二者在DLPFC和sgACC掩膜定义、靶点确定策略上存在显著差异，其核心属性——重测信度（即重复扫描下靶点稳定性）和症状关联性（即靶点-sgACC FC与抑郁严重程度的相关性）尚不清楚。本研究旨在通过系统性比较，为算法选择提供循证依据，并推动开源实现以加速临床转化。
**研究方法概述**
研究人员采用HCP数据集（100名健康参与者，两次静息态fMRI扫描，每天两次，共四个run）评估靶点重测信度，采用OpenNeuro数据集（51名轻度抑郁患者，单次扫描）评估症状关联。关键技术方法包括：（1）**静息态fMRI预处理**：对HCP数据进行梯度畸变校正、运动校正、空间标准化、空间平滑（5mm高斯核），并进行噪声回归（包括6个头部运动参数及其导数、白质和脑脊液前5个主成分）及0.01–0.1Hz带通滤波；对OpenNeuro数据增加时间层校正。（2）**RSA实现**：先计算个体sgACC全脑FC图并平均得到群体权重图；运用该权重图从DLPFC外体素提取sgACC代表信号；在DLPFC内计算该信号与每个体素时间序列的相关系数，保留前50%体素（10%–100%步长评估稳健性）；取最大连续簇质心作为靶点坐标（使用AFNI的3dClust命令）。（3）**HCA实现**：在DLPFC内计算体素间Spearman相关并转换为距离矩阵，进行空间约束的层次凝聚聚类，直至最小簇间距离>0.5；sgACC同理聚类；计算DLPFC子单元代表体素与sgACC子单元代表体素的相关，以子单元大小加权求和、空间集中度、体素数为参数计算z分数，综合最高z分数子单元坐标作为靶点。（4）**重测信度评估**：通过个体内靶点坐标的标准差（3D欧氏距离及x/y/z轴分量）量化，并分解采集日效应和相位编码方向效应。（5）**症状关联评估**：以靶点坐标为中心构建8mm半径球形感兴趣区（ROI），计算其与sgACC体素的功能连接，以抑郁评分（BDI）为因变量、年龄和性别为协变量进行体素级多重线性回归，采用小体积校正（SVC）。
**研究结果**
**RSA导出的靶点位于DLPFC更靠上后方区域，且个体区分度更高**
通过HCP数据四个run的平均靶点空间分布发现，RSA靶点显著位于HCA靶点的后方（y轴中位数差异-11.30 mm, p<0.001）和上方（z轴中位数差异6.23 mm, p<0.001），x轴无显著差异。个体区分度（个体间距离/个体内距离比值）RSA显著高于HCA（中位数差值0.38, p=0.002），表明RSA能更好捕捉个体间神经生物学异质性。
**RSA表现出更优的重测信度，但两种算法均存在个体间变异**
排列检验显示，HCA导出的靶点在x轴（SD
x中位数差2.04, p<0.001）和z轴（SD
z中位数差6.72, p<0.001）的个体内变异显著大于RSA，但3D欧氏距离和y轴差异未达校正后显著性。进一步分析采集日和相位方向效应：仅算法主效应显著（RSA可靠性高于HCA），采集日和编码方向主效应及交互效应均不显著（全部p>0.0166）。RSA个体内距离中位数约10 mm（50%体素阈值），HCA约16 mm。个体内距离<10 mm的比例RSA为49%，HCA为14%。RSA高可靠性个体的DLPFC内时间信噪比显著更高，而HCA无此差异。
**GSR改善RSA可靠性及个体区分度，对HCA无影响**
应用GSR后，RSA的距离指标显著下降（如IntraDD从10.77 mm降至3.08 mm, p<0.001），个体区分度比值显著提高（中位数差值1.27, p<0.001）；HCA则无显著变化（p>0.05）。在另一个独立抑郁队列（OpenNeuro）中，RSA在GSR条件下仍显示更优重测信度。
**RSA算法检测到靶点-sgACC功能连接与抑郁症状的正相关，HCA无此关联**
在OpenNeuro数据中，以RSA（50%阈值）导出的靶点与sgACC内某一簇团的功能连接与BDI评分呈显著正相关（经过SVC校正），而HCA未发现任何显著簇团。该正关联在HCP独立权重图下仍稳健。GSR使RSA的此关联阈值依赖性减弱（在60%和70%阈值下出现）。当将HCA的DLPFC搜索空间扩大至与RSA一致时，HCA的靶点-sgACC FC仍与抑郁症状无显著关联，但全脑分析发现靶点FC与右小脑、右中央前回、右中扣带回、右前扣带回、左楔前叶等区域存在显著相关性。
**总结讨论**
本研究系统比较了RSA与HCA两种个性化TMS靶点算法，发现RSA在重测信度和症状关联性上均优于HCA。RSA靶点位于DLPFC后上部，与sgACC FC显著正相关，支持DLPFC-sgACC回路假说；HCA则可能通过更广泛的多节点网络发挥作用。GSR仅增强RSA的可靠性，这可能源于RSA依赖外部参考信号，而GSR去除全局信号噪声后提高了sgACC-DLPFC回路信号的稳定性。然而，症状关联不等于临床疗效，未来需开展大规模随机对照试验验证RSA的优越治疗效果。此外，两种算法均存在显著的个体间变异，提示单次扫描靶向对于部分参与者可能不够稳定。影响算法选择的关键参数包括掩膜定义、预处理步骤（尤其是GSR）和体素保留阈值。本研究采用内部数据集比较（HCP评估可靠性，OpenNeuro评估症状关联）以消除跨站点变异，但不同扫描序列对算法影响仍需多平台纵向队列和随机对照试验进一步验证。
**研究结论翻译**
总之，本研究全面比较了两种主流的个性化TMS靶点算法。RSA在与HCA的比较中表现出更优的重测信度，且其导出的靶点表现出与抑郁症状的功能关联。这使得RSA成为一种更可靠的个性化靶向策略。然而，“症状关联”并不直接等同于“临床疗效”，其优越的临床疗效仍待未来随机对照试验验证。此外，这些算法的临床实施需仔细考虑三个关键参数：所用掩膜、预处理步骤（特别是GSR）以及阈值选择。值得注意的是，为减轻扫描方案和参数跨站点变异的混杂效应，本研究采用了数据集内部比较：使用HCP数据集评估可靠性，在OpenNeuro数据集内评估症状关联。虽然这种方法有助于分离算法特异性表现，但不同扫描仪和序列参数如何影响这两种算法的可靠性和有效性，仍需在大规模、多平台纵向抑郁症队列和随机对照试验中进行验证。
