摘要
精确的定向估算是3D分子结构重建的关键组成部分，无论是在单粒子冷冻电子显微镜（cryo-EM）中，还是在越来越受欢迎的冷冻电子断层扫描（cryo-ET）领域都是如此。目前使用的主要方法是通过搜索相对于给定模板的最大交叉相关性来确定分子的方向，这种方法在信噪比较低的情况下并不理想。在这项工作中，我们提出了一个基于贝叶斯的框架来实现更精确和灵活的定向估计，其中最小均方误差（MMSE）估计器是一个关键的例子。通过模拟实验，我们证明了MMSE估计器在信噪比较低的复杂情况下始终优于基于交叉相关性的方法，并提供了一个理论框架来支持这些改进。当将MMSE估计器整合到3D重建流程的迭代优化算法中时，它可以显著提高重建精度，减少模型偏差，并增强对“噪声引起的Einstein效应”的鲁棒性。更重要的是，我们发现定向估计的准确性对下游的结构异质性分析有着决定性的影响。特别是，将基于MMSE的姿态估计器整合到连续异质性恢复框架中，可以提高精度，其效果接近于使用真实姿态得到的结果，这表明基于MMSE的姿态估计是实现高保真构象景观重建的关键工具。这些发现表明，所提出的贝叶斯框架可以通过提高3D分子结构重建的精度、鲁棒性和可靠性，极大地推动冷冻电子显微镜（cryo-EM）和冷冻电子断层扫描（cryo-ET）技术的发展，从而为深入理解复杂的生物系统提供更多便利。
