新的 GRADE 指导框架：用于成对及多重比较的证据到决策方法（GRADE 指导第 45 号）

《Annals of Internal Medicine》：New GRADE Evidence-to-Decision Framework for Pairwise and Multiple Comparisons (GRADE Guidance 45)

　　摘要
在健康领域，基于证据的决策制定通常需要比较针对某种状况的多个选项。GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）证据到决策（EtD）框架提供了一种从证据到决策的结构化方法，但最初是为成对比较设计的。因此，需要适应基于多重比较的决策制定，尤其是在指南制定中系统评价和网络荟萃分析的使用日益增多的情况下。此外，自从最初的EtD框架开发以来，还发布了更多相关的GRADE指导。本工作的目的是开发一个新的EtD框架，以适应多重比较并反映当前的GRADE指导。新的EtD框架通过GRADE EtD项目小组和GRADE工作组的迭代讨论、反馈和优化进行了修订和完善。来自指南制定者、方法学专家和其他利益相关者的经验和案例为改进其结构和多重比较的可用性提供了参考，并最终得到了GRADE工作组的批准。本文描述了新的EtD框架，该框架现在包括针对成对比较和多重比较的两个相应部分。作者描述了将该框架应用于具有多重比较的评审的过程：问题定义部分现在包含健康结果值和决策阈值的呈现；评估部分新增了“净效应”标准；结论部分也进行了适应性调整。尽管该框架存在一些局限性，因为其可用性尚未在广泛的指南制定环境中得到测试。

GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）证据到决策（EtD）框架通过整合干预效果与结果价值、资源使用、成本效益、公平性和可行性等标准，提供了一种透明且结构化的方法来制定健康决策，包括提出建议。最初的EtD框架仅支持涉及两个选项的决策制定（即单一对比），例如在选择芬戈莫德和纳他珠单抗治疗多发性硬化症（MS）或选择实施健康警告标签与征税以减少酒精消费之间。决策者经常面临评估针对某一问题或状况的多个选项的复杂挑战，比如确定哪种是最有效的疾病修饰疗法（DMT）用于MS。

评估干预措施对健康结果的影响是制定决策的核心，包括临床或公共卫生建议。网络荟萃分析（NMA）能够在一次分析中统计比较三个或更多选项，提供效应估计和排名。然而，NMA并不能直接表明一种治疗比另一种更加可取（即NMA不能提供一个客观、可重复的净健康效益度量，而这些因素对于决策制定都很重要，包括公平性或成本效益）；因此，确定优选方案仍然很复杂。尽管GRADE成员已经试行并发布了一种初步方法，但GRADE工作组尚未针对多重比较提供正式的从证据到决策的指导。本文介绍了EtD框架，该框架支持涉及成对或多重比较的健康决策制定。它提供了与最新GRADE关于决策阈值（6, 7）和净效应概念化（8）以及即将发布的关于价值评估的指导（Karam S. DIRECTVALU：评估个别研究对人们价值观、效用和结果重要性的间接性的指导）相一致的GRADE应用指导，同时还包括适用于原始EtD框架中成对比较的附加功能。因此，这些指导旨在支持所有EtD框架的使用者。

方法
这份新指南更新了原始的EtD框架及其相关的工作。当前的EtD框架是通过一个迭代过程开发的，该过程结合了对多重比较使用经验的回顾、通过前向引用搜索寻找更多多重比较的EtD框架示例，以及来自专家的反馈（4, 9–26）。我们遵循了制定GRADE指导的一般方法（27）。我们将新的EtD框架应用于实际指南和假设示例，并在几次在线会议以及三次GRADE工作组会议上与EtD GRADE项目小组的参与者进行了讨论和展示。该框架于2024年5月得到了GRADE工作组的认可，随后得到了GRADE指导组的认可。

多重比较方法的考虑
新的EtD框架可以回答关于是否以及在给定健康问题和人群中偏好哪种多重干预措施的核心问题（例如，“对于进行性MS应使用哪些DMT？”）。新EtD框架可以支持小组对所有EtD标准（不仅仅是干预效果）进行顺序判断。这些个别判断产生了干预措施的初步分类，即明确推荐或反对。然后通过创建SoJ（Summary of Judgments）表格，将干预措施分类为偏好集群或按个性化顺序排列（见图）。值得注意的是，在多重比较的背景下，新EtD框架具有灵活性，因为它支持三种情景下的决策制定：当有NMA可用时（9–11, 13–15, 17–26），通过评估多种干预措施相对于安慰剂或彼此之间的效果；当有多个共享相同对照组的系统评价（SRs）可用时（4, 12, 16）；或者当有多个不共享共同对照组的SRs可用时（3）。此外，这个框架消除了在处理多个选项时需要为每个单独的成对比较完成单独框架的需求。

EtD框架：多重比较评审的新指南和应用
EtD框架保留了原始框架的三个核心部分：问题、评估和结论。在表格和补充材料1（可在Annals.org获取）中，我们展示了针对多重比较的调整措施以及原始的成对比较框架。为了说明具有多重比较的指南的逐步流程，我们以多发性硬化症国际基金会关于MS必要DMT的指南为例（5, 23, 28）。这个指南使用了随机试验的网络荟萃分析来评估成人进行性MS的DMT。补充材料2的表1至表5（可在Annals.org获取）展示了EtD框架初始标准在该指南中的应用（23）。补充材料2还包括了指南中考虑的情境EtD标准的应用（23）。

在使用新EtD框架之前
在使用新EtD框架之前，用户应收集每个EtD标准所需的所有证据，并就关键评估参数达成一致。这些参数包括要考虑的健康结果、它们的相对重要性（效用）、干预效果大小的决策阈值以及支付意愿（WTP）阈值（6）。指南制定者还应确定最相关的比较，并确定最佳的方式来呈现结果以支持决策制定。例如，当使用NMA证据时，可能并非所有替代方案在临床上都具有相关性。在这种情况下，小组可能会决定不评估EtD框架中的所有替代方案，而只关注那些具有临床相关性的方案（19, 25, 26）。许多已发布的指南仅基于主要分析结果提出建议（即与共同对照组的比较）（18, 19, 23）。相比之下，其他指南则在所有相关的网络比较中进行了EtD标准的判断，包括头对头比较（25, 26），或者结合了这两种方法（24）。

问题的制定
新EtD框架的第一部分是问题部分，该部分使用PICO元素（人群、干预措施、对照组和结果）来构建健康效果问题。这一部分还提供了关于人们如何看待结果的相对重要性的信息，这是通过结构化方法确定的（例如，使用效用估计）（29–32）。结果的相对重要性可以从现有文献中获得，或者通过与小组的结构化讨论中得出，包括使用健康描述符来支持一致的判断（31）。尽管最初的个体评分可能将许多结果归类为关键，但最终的优先排序需要结构化的定性讨论，以达成关于对决策制定最相关的有限结果集的共识。这一部分还包含了关于健康效果大小的预定阈值的信息——例如，多个阈值将效果分类为微不足道或无、小、中等或大，或者确定最小重要的益处和危害。GRADE工作组已经发布了关于设置这些决策阈值的指导（6, 7），这有助于支持对期望效果和不良效果的大小、净效应以及证据确定性的EtD判断。这样做为判断提供了基础，避免了事后阈值调整，并使权衡变得透明和可重复。此外，这一部分还涵盖了背景设置和利益冲突。

在补充材料2的表1的问题部分中，MS指南示例展示了小组如何同时处理结果的重要性和健康结果大小阈值的指定。

评估证据
评估部分在单一比较EtD框架的基础上增加了新的“净效应”标准来评估原始标准。每个标准都分为三个部分：判断、研究证据和额外考虑因素。该框架为每个标准提供了一个详细的判断网格，以便同时进行多重比较的判断（补充材料2的表2至表5）。然而，决策者可以根据具体情况（例如人群与个体）和具体情境，调整框架，考虑不同的、更少的或额外的标准（如对地球健康的影响）。

在跨多个干预措施进行间接推断时的一个关键考虑因素是传递性，定义为推断所基于的研究特征（潜在效应修饰因素）的可比性（33）。虽然这一原则正式应用于NMA，但它也适用于其他EtD标准。例如，在评估成本时，小组应考虑成本估计是否来自可比较的设置、货币或时间范围。在评估公平性时，小组应评估证据来源中与公平性相关的特征（如社会经济状况、居住地或种族和种族）的可比性。重要的差异应被记录并在相关标准的确定性评估中体现为间接性。

问题的优先级
这一标准评估了干预措施针对的健康问题的严重性，与原始EtD框架是一致的。

期望和不良健康及福祉效果的大小
判断的效果大小取决于两个要素：绝对效果大小和结果的重要性。在新EtD框架中，小组为每个结果预先指定大小阈值（如微不足道、小、中等或大），然后通过将绝对效果估计与这些阈值进行比较来确定大小（见“问题的制定”部分）。期望和不良的健康及福祉效果分别作为独立的标准进行评估。我们将这些统称为期望和不良效果，而所有标准的综合结果称为期望和不良后果。福祉的概念承认某些效果（如治疗负担）并非直接与健康相关。某些干预效果可能会影响接受者的可接受性和可行性，但它们也可以被视为接受干预者的直接效果。

根据效果的“期望”或“不良”大小标准对干预措施进行评估（例如，降低死亡率被视为期望效果，而死亡率增加则被视为不良效果）。这种区分在评估多重比较时尤为重要，因为同样的结果对于一种干预措施可能是期望的（如果减少了死亡率），但对于另一种干预措施则可能是不良的（如果增加了死亡率）。每种结果和所有干预措施的效果及其证据的确定性都出现在研究证据部分的总结表中（补充材料2的表2）（34）。每种效果的大小可以根据预定义的阈值计算，并在EtD框架中呈现给小组审查。绝对效应是通过将汇总的荟萃分析相对风险应用于来自对照组或共同比较组的适当基线风险来计算的，理想情况下，该基线风险应与目标人群高度匹配。在头对头比较中，基线风险取自活性比较组。然后，小组根据相同的预定义阈值（6, 35）评估各种结果的整体效应大小，首先是理想效应，然后是不理想效应。最终判断应反映关键结果中最大的效应（即，整体效应大小不应小于最大效应）。对于不相关的结果，可以汇总效应，因为独立的微小、小或中等效应可以合理地叠加成更大的整体效应。相比之下，如果不仔细考虑后果，则不应汇总相关结果，因为这样做会重复计算相似的信息并高估效应的大小（见补充材料2的图1）。无论是否汇总，整体判断都不应小于关键结果中观察到的最大效应。这确保了净效应评估适当反映了最强的相关信号，同时防止了结果相关时效应大小的的不当膨胀。

在多发性硬化（MS）的例子中，每个结果的效应大小是根据预先指定的效应大小阈值来确定的（见补充材料2中表1的结果部分）。然后，分别针对理想效应和不理想效应，对每种干预措施得出总体判断（见补充材料2中表2）。

这个标准评估每次比较中整体理想效应和不理想健康效应之间的净效应大小（8）。一个详细的判断框架显示了对理想效应和不理想效应大小的判断，有助于对多次比较中的净效应进行一致的定性评估（见补充材料2中表3）。在完成全面评估后，这个中间步骤有助于制定透明的、基于效果优先级的干预措施，以最终确定建议。

尽管半定量估计净效应提供了一种结构化的方法来总结多个结果中的理想和不理想效应，但它并不旨在替代小组的判断或作为最终的决定规则。相反，净效应估计作为讨论的明确起点，将讨论固定在证据合理支持的效果大小和方向上。GRADE工作组目前正在考虑定量评估净效应的选项，这可能会进一步支持对此标准的判断。

判断结果表示为净理想效应或净不理想效应，范围从大到微小（见表；补充材料1）。例如，缺血性中风风险的显著降低（大的理想效应）可能超过轻度胃肠道出血的轻微增加（小的不理想效应），从而产生中等或大的净理想效应。相比之下，如果中风伴随着严重的颅内或脑内出血的轻微增加，净效应可能仅会减少到小的净理想效应。

在多发性硬化的例子中，首先使用基于效用的半自动化定量方法计算每种干预措施的净效应（见补充材料2中图2），该方法考虑了所有理想和不理想的健康效应。然后，这些判断由小组进行了审查和验证。例如，与安慰剂相比，硫唑嘌呤在各种结果中显示出从小到大的理想效应和微小的不理想效应，从而得出大的净益处的判断；而干扰素-β1b在各种结果中显示出中等的理想效应和小的不理想效应，从而得出总体上小的理想效应的判断（见补充材料2中表3）。小组还注意到不同干预措施报告的结果数量存在差异，且某些结果并非完全独立，这可能会影响净效应的计算。例如，关于干扰素-β1a的研究报告了7个结果，而其他研究仅报告了3或4个结果，可能有利于前者。

效应证据的确定性。在确定各种结果的整体证据确定性时，证据确定的判断应遵循GRADE的指导原则。小组应仅关注关键结果，如果这些结果之间的确定性不同，通常以最低的确定性来确定整体证据确定性（36）。

了解人们如何评估结果对于判断理想效应是否超过不理想效应以及确定每次比较中效应的平衡至关重要。小组应评估每个结果的重要性以及直接受影响的人群对这些结果的价值确定性的认识（37, 38）。正如即将发布的GRADE指南中澄清的那样（Karam S. DIRECTVALU：评估有关人们价值观、效用和结果重要性的个别研究的间接性），我们不再将“价值差异”作为一个单独的概念；相反，这种不确定性反映在证据确定性的不精确性和未解释的不一致性中。尽管这一方面的确定性是在结果层面评估的，但由于净效应可能在不同比较中有所不同，因此必须对人们如何评估结果的不确定性进行判断。当净效应很小或接近0时，关于价值的不确定性（包括GRADE确定性领域中的不精确性或不一致性）在决定效应平衡时变得更加重要。相反，当净效应很大时，这种不确定性不太可能改变整体结论。

效应平衡整合了对理想效应和不理想效应、净效应以及这些效应的证据确定性的判断，还包括对结果重要性的不确定性程度。在确定每次比较的效应平衡时，判断应遵循GRADE对单一对比的一般指导原则。为了在新EtD框架中同时和一致地考虑这5个标准，一个汇总表有助于指导小组的决策（见补充材料2中表5）。

由于之前的“净效应”标准没有考虑证据的确定性，因此当证据的确定性非常低时，小组在对效应平衡进行判断时应谨慎。例如，考虑这样一个情景：小组判断某种干预措施的理想效应证据的确定性很高，而不理想效应的确定性非常低。这种不确定性表明不理想效应的大小可能比估计的要大。因此，小组可能会得出中等净理想效应的总体判断，并在效应平衡方面将其表述为“可能有利于该干预措施”，而不是“有利于该干预措施”。

在多发性硬化的指南中，大多数干预措施被判断为相对于安慰剂“可能有利于该干预措施”，除了一个因为证据的中等确定性而被认为是“有利于该干预措施”的，以及一个在净效应标准中显示“净危害”而被排除的（见补充材料2中表4）。

指南制定者应识别证据并评估每个比较中所有相关资源使用项目的差异（成本和节省），包括相关成本（例如，每人成本或每人口成本）、时间范围（例如，年度成本或终生成本），以及这些成本在不同选项之间的差异。这些考虑因素将取决于视角（如个人或人群）、环境和决策背景（如临床或公共卫生）。小组还可以为资源使用差异的大小建立明确的决策阈值（例如，“高成本”）（见补充材料2中表6）（23, 39）。

在指南中，团队应评估资源需求估计的确定性和来源的可靠性。当单位成本来自行政数据库或同一司法管辖区发布的数据时，它们是最可信的；如果这些数据缺乏，则应使用已发表的研究或其他可信来源，并注明其局限性（40）。

在判断成本效益时，小组应根据预先指定的WTP阈值确定每次比较中是干预措施、比较组还是两者都不受青睐。在多次比较的背景下，根据资源情况，小组理想情况下可以自行进行经济建模。或者，他们可以依赖经济分析报告的增量成本效益比（每质量调整生命年获得的效益），评估估计的稳健性和有效性（41, 42），并评估其可转移性（43–45）（见补充材料2中表6）。这涉及评估发布模型中使用的输入的相似性、它们与小组对干预措施净效应判断的一致性，以及应用的WTP阈值的相关性。在没有已发布的经济评估的情况下，GRADE提供了如何估计预防（或实现）事件的成本的指导（46）。

在多次比较的背景下，成本效益分析应优先使用顺序增量分析。在这种方法中，干预措施按成本递增顺序排列，并逐步与下一个最高效的非最优选项进行比较，而不是与“无干预”进行比较。这种方法能够识别效率边界，并确保每个增量成本效益比都是根据明确规定的WTP阈值进行评估的，从而只保留那些每质量调整生命年的额外成本被认为是可接受的策略。这种顺序呈现方式还反映了典型的实施路径，即首先采用最高效的选项，然后通过转向下一个最佳选项来追求额外的质量调整生命年（47）。此外，结果也可以与共同比较对象（如无干预）进行对比，从而允许独立描述每个选项，并便于与报告相对于标准基线的增量成本效益比的研究进行比较（见补充材料2中表7）。

在多发性硬化的例子中（见补充材料2中表6），多发性硬化进展形式的DMTs的成本效益是通过经济评估的SRs来确定的。结果不一致，受到长期数据有限、高质量收入国家之外的研究较少以及WTP阈值差异较大的限制。由于这种不确定性、高成本和临床效应有限，小组建议进行额外的经济评估。

小组应应用GRADE的一般指导原则来评估每次比较的公平性、可接受性和可行性。“公平性”关注不同群体或环境下的效应差异，以及优先考虑减少不平等的干预措施（48）。“可接受性”评估利益相关者的接受度，考虑收益、伤害和成本的分布；效应的时间安排；关于结果重要性的争议；以及相关的伦理原则（如自主性）。“可行性”考虑实施的障碍，包括专业人员和与人员相关的因素；激励措施；资源；组织能力；以及社会、法律和政治因素。对于这些标准，研究证据部分应理想情况下包括每种干预措施的SR证据。

在小组对所有相关EtD标准做出判断后，SoJ表中所有关键判断的自动合并视图作为一个仪表板，用于比较不同选项（见补充材料2中表9）。小组首先就每次比较的方向（有利、不利或无关）和强度（强或条件性）达成一致。如果可能，他们根据有条件或强烈推荐的选项的相对优点来确定推荐选项的优先顺序。这个阶段通常涉及定性判断，需要明确评估标准之间的相对差异。为了说明这些判断，一些指南使用了视觉表示方法，如5星评分，以标准化标准之间的相对比较（4）。

结论部分保留了核心要素，并允许根据SoJ表（见补充材料2中表9和表10）以集群或排序优先级的形式提出多个干预措施的推荐。

GRADEpro的多项比较模块创建了多干预措施研究结果的摘要表，并将其与这一新框架结合，用于成对和多项比较，同时捕获多个干预措施的标准判断，并可以自动生成SoJ表进行并行评估。新功能（如大型数据集的交互式处理、详细的判断框架和小组语音）简化了决策过程。虽然电子表格在某些情况下仍然有用，但用户体验较差。

本指南通过直接在前述方法的基础上构建，填补了多项比较的EtD框架的关键操作空白，更新了多项比较的EtD框架。除了使用详细的判断矩阵根据标准EtD标准评估各种干预措施之外，该方法还要求明确说明结果的重要性（效用）以及预先设定的效果大小阈值，并引入了“净效应”标准来反映收益与危害之间的平衡。通过单一的SoJ（标准有序判断）视角，可以基于聚类或有序偏好列表进行比较和优先级排序，从而为最终的建议提供依据。这项工作既有优点也有局限性。该方法通过在真实指南制定环境中的评估和测试不断得到完善（4, 9–26），具有严谨性、明确性，非常适合比较多个干预措施。它支持从跨标准的相互依存的判断中得出结论，无论NMA（网络荟萃分析）是否可用。尽管需要多次复杂的判断，但这反映了在选项中做出选择的内在复杂性，而非EtD框架本身的局限。现在，该框架的用户可以将其应用于制定比较多个干预措施的建议。使用这一框架需要采取一些新的步骤：事先明确确定结果的重要性（效用）和决策阈值，以及判断干预措施的净效应。详细判断矩阵和SoJ表格的使用将有助于实现透明的并行比较，从而形成偏好聚类或有序排名。

随着用于解决其他EtD标准（如公平性、可接受性、可行性和地球健康）的方法以及经济证据建模方法的不断发展，将需要进一步的操作指南。我们鼓励在实践中系统地评估这一GRADE指导建议。总之，这篇GRADE工作组的文章提供了关于如何使用EtD框架进行成对和多组比较以及简化决策制定的官方指导。这些指导有助于确定多个干预措施的优先级，帮助决策者制定决策，包括涉及多个干预措施的健康问题相关建议。