《Current Sleep Medicine Reports》：REM-Obstructive Sleep Apnea: Clinical Characteristics and Cardiovascular, Cognitive, Neurobehavioral, and Metabolic Implications
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这篇综述系统梳理了快速眼动（REM）睡眠期为主的阻塞性睡眠呼吸暂停（REM-OSA）的最新研究进展。尽管其总呼吸暂停低通气指数（AHI）可能不高，但REM-OSA作为一种特定的OSA表型，与夜间血压非杓型改变、心血管风险增加、记忆巩固受损、胰岛素抵抗等显著不良结局独立相关。文章重点阐述了其独特的病理生理机制，并讨论了以持续气道正压通气（CPAP）为主的标准疗法面临的挑战及个体化治疗策略的重要性。
在睡眠医学领域，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见的疾病。然而，并非所有OSA都“生而平等”。有一种特殊类型，其呼吸事件主要“潜伏”在快速眼动（REM）睡眠期，被称为REM相关性阻塞性睡眠呼吸暂停（REM-OSA）。它正逐渐被认识到是一种具有独特病理生理和临床意义的状态特异性OSA，值得我们特别关注。
什么是REM-OSA？
REM睡眠约占我们总睡眠时间的20%，以其生动的梦境和骨骼肌（包括上气道扩张肌）的暂时性张力缺失（肌肉松弛）为特征。REM-OSA通常被定义为REM睡眠期的呼吸暂停低通气指数（AHIREM）至少是非快速眼动（NREM）睡眠期AHI（AHINREM）的两倍。研究认为，至少30分钟的REM睡眠记录对于基于REM-AHI做出有意义的判断是必要的。更严格的分类还包括“REM孤立性OSA”，即要求NREM期的AHI < 5次/小时。它的患病率因定义而异，大约在13%到30%以上。有趣的是，REM-OSA在女性中更为常见，且经常出现在轻度至中度的OSA患者中。但千万别被它有时相对较低的总体AHI所迷惑，越来越多的证据表明，其健康风险可能同样严重。
独特的生理弱点
为什么呼吸暂停偏偏“青睐”REM期？这与REM睡眠独特的生理状态密不可分。首先，上气道扩张肌（如颏舌肌）的肌张力显著丧失，增加了气道塌陷的倾向。其次，呼吸驱动对低氧和高碳酸血症的反应性改变，呼吸频率和潮气量多变，导致通气不稳定。此外，REM期交感神经活动增强，迷走神经张力降低，带来更大的心血管和自主神经波动。这些因素共同作用，使得REM期的上气道格外脆弱，呼吸事件往往持续时间更长，伴随的血氧饱和度下降也更严重。
研究还揭示了REM-OSA背后的异质性机制。在部分患者中，呼吸事件的启动主要源于中枢呼吸驱动的减弱，而非单纯的气道结构问题。而在另一些患者中，狭窄的下口腔气道空间等解剖结构上的脆弱性则扮演了主导角色。此外，REM期呼气末肺容积的减少、较低的呼吸觉醒阈值等因素，也都贡献了这种睡眠阶段特异性的易感性。
心血管的隐形威胁
REM睡眠本就是心血管系统不稳定的时期，血压和心率波动比NREM期更大。发生在此期间的阻塞事件会引发急剧的交感神经风暴和血流动力学剧烈摇摆。这种反复的急性应激，可能导致长期的损害。
大量研究证实，REM-OSA与非杓型高血压（即夜间血压不下降）的患病和发病独立相关。例如，在威斯康星睡眠队列研究中，REM特异性AHI（而非总AHI或NREM-AHI）与高血压患病显著相关，并且与夜间血压非杓型改变存在剂量反应关系。超过60%的REM-OSA患者表现出非杓型血压模式。
更值得警惕的是，REM-OSA可能与亚临床动脉粥样硬化有关。有社区队列研究发现，REM-AHI（而非总AHI）与更大的颈动脉内膜中层厚度独立相关，这在女性和严重REM-OSA患者中尤为明显。在已患心血管疾病的个体中，REM为主的OSA与更高的复合心血管事件发生率相关。在慢性阻塞性肺疾病（COPD）与OSA重叠的患者中，REM-OSA还与更高的房颤患病率相关。
其背后的机制可能涉及交感神经过度激活、血压变异性和自主神经失衡。动物实验表明，即使在没有明显低氧的情况下，REM期特异性呼吸暂停暴露也会导致血压和交感神经活动增加。在人群中，严重的REM-OSA与心率变异性（HRV）降低和更高的弗雷明汉10年心血管风险相关。特别值得注意的是，一项大型中国队列研究发现，REM期的睡眠碎片化（以觉醒指数衡量）与高血压独立相关，而NREM期的觉醒则无此关联，凸显了REM特异性睡眠紊乱带来的独特心血管风险负担。
**认知与情绪的“暗伤”
REM睡眠在记忆巩固和情绪处理中扮演着关键角色。发生在此期间的呼吸事件，对神经认知 outcomes 的影响可能尤为突出。
在认知方面，REM-OSA与一系列损害相关，包括情景记忆缺陷、注意力下降和执行功能减弱。在老年人群中，较高的REM-AHI与较差的言语记忆任务表现相关，尤其是在60岁以上和携带APOE4等位基因（阿尔茨海默病风险基因）的个体中，这表明其可能与神经退行性易感性存在交互作用。其病理机制可能与脑血管损伤有关。研究指出，REM期相关的低氧血症是额顶叶区域脑血管病变的关键驱动因素，进而与内侧颞叶（记忆关键脑区）萎缩和睡眠依赖性记忆功能受损相关。在儿童中，REM-OSA患儿也表现出比健康儿童和NREM-OSA儿童更差的陈述性记忆巩固能力。此外，注意力处理速度也可能受影响，REM-AHI较高的老年人完成连线测验A部分的时间显著延长。
在情绪和心理健康方面，REM-OSA患者可能表现出更差的情感幸福感。在轻度OSA患者中，REM相关者比NREM相关者有更高的焦虑和抑郁评分。在冠心病患者中，REM-OSA与反映心理健康的SF-36精神健康综合评分较低独立相关。这些发现提示，即使呼吸紊乱相对较轻，REM特异性事件也可能不成比例地损害心理健康。
患者还常报告主观睡眠质量差，尤其是在女性中。尽管REM-OSA与日间过度嗜睡（EDS）的关系研究结果不尽一致，但部分研究显示在轻度OSA中，REM-OSA患者出现EDS的风险是NREM-OSA患者的两倍。
代谢的紊乱信号
REM-OSA与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病风险、代谢综合征（MetS）和系统性炎症密切相关。
多项研究显示，REM-OSA是MetS的独立预测因子。例如，在韩国人群中，中重度REM-OSA（REM-AHI ≥ 15）与MetS独立相关，而NREM-AHI则无显著关联。REM-OSA还与胰岛素抵抗指数，如稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）等相关。在非糖尿病人群中，REM相关的OSA患者发生夜间低血糖的 incidence 更高，而CPAP治疗仅一周即可改善血糖变异性。更有趣的是，在孕妇中，较高的REM-AHI与新诊断妊娠期糖尿病（GDM）的风险增加显著相关，在所有睡眠相关参数中，REM-AHI模型对GDM风险的解释力最强。
此外，REM-OSA还与炎症相关的血液学指标升高有关，如血小板分布宽度和全身免疫炎症指数，以及与炎症和代谢调节相关的血清LECT2和骨硬化蛋白水平呈正相关。
**治疗：挑战与展望
持续气道正压通气（CPAP）仍是REM-OSA的标准治疗。它能稳定颏舌肌肌电活动，改善上气道通畅性。然而，其疗效面临独特挑战。由于REM睡眠主要集中在下半夜，不足的CPAP使用时间（如每晚4小时）可能无法覆盖大部分的REM期呼吸事件。因此，REM-OSA患者可能需要更长或更个体化的CPAP使用模式。研究也发现，REM-OSA是CPAP治疗不依从和脱落的重要风险因素。自动调压CPAP（APAP）理论上能适应REM期所需压力变化，但尚缺乏与固定压力CPAP在REM-OSA中疗效的直接比较数据。
对于能够坚持治疗的患者，CPAP在改善日间嗜睡、情绪、疲劳和功能状态方面显示出明确获益。然而，当前的治疗资格通常由总AHI决定，这可能低估了REM特异性负担，导致部分患者治疗不足。此外，治疗初期可能出现的“REM反弹”效应（生动的梦境或噩梦）也需要被识别和应对，以提高依从性。
替代疗法方面，口腔矫治器（OAT）在REM-OSA患者中的疗效结果不一，强调了患者选择的重要性。舌下神经刺激（HGNS）通过直接激活颏舌肌，可能有助于对抗REM相关的上气道张力减退，但针对REM睡眠的专门证据仍然缺乏。针对上气道运动控制的药物疗法，如阿托莫西汀联合奥昔布宁，已在一般OSA人群中显示出前景，它们通过增加颏舌肌反应性和降低上气道塌陷性来起效，但尚无研究专门评估其对REM-OSA的疗效。新兴的代谢疗法，如GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂，也在探索用于降低OSA患者的心血管风险，但其REM特异性效应尚未建立。
总结与未来方向
总而言之，REM-OSA是OSA的一种重要临床表现，具有显著的心血管、认知和代谢健康风险。认识到其独特性，并超越总AHI的局限，对于临床评估和治疗至关重要。未来的研究需要建立共识定义，优化基于REM/NREM事件比和睡眠分期分布的诊断标准，并通过精心设计的纵向研究明确其长期健康影响及新治疗策略的疗效。从机制上深入探究REM-OSA与昼夜节律紊乱、内皮功能障碍、神经退行等过程的相互作用，也将为其病理生理提供更多见解。最终，将REM-OSA作为一个具有临床意义的独立实体来识别和处理，对于改善患者预后至关重要。
