通过生物信息学和机器学习方法识别颈动脉粥样硬化相关的核心靶点

《BMC Cardiovascular Disorders》：Identification of hub targets involved in carotid atherosclerosis through bioinformatics and machine learning approaches

　　

摘要

背景

颈动脉动脉粥样硬化是颈动脉中的一种系统性动脉粥样硬化疾病，依然是导致缺血性中风的主要原因之一。然而，目前的治疗效果并不理想。因此，迫切需要深入了解颈动脉动脉粥样硬化的潜在机制，这有助于开发有效的治疗方案。血管平滑肌细胞的表型转换被认为是动脉粥样硬化进展中的核心过程，但在此过程中起关键调控作用的相关基因尚未被完全阐明。

方法

我们从基因表达组数据库（GEO）中下载了三个基因表达数据集，即GSE43292、GSE100927和GSE28829，这些数据集涵盖了颈动脉动脉粥样硬化组与对照组的信息。我们结合生物信息学分析及三种机器学习算法，筛选出与颈动脉动脉粥样硬化相关的关键基因。随后通过临床样本和小鼠动脉粥样硬化模型对这类关键基因进行了验证，确认其在mRNA和蛋白质水平上均存在表达。此外，我们还建立了体外模型，使用人类主动脉平滑肌细胞并在其中加入促动脉粥样硬化因子，以此检测这些关键基因的表达情况，并研究在人类主动脉平滑肌细胞中敲低这些基因会对血管平滑肌细胞的表型转换产生何种影响。

结果

通过生物信息学分析与三种机器学习算法的结合，我们发现与正常组织相比，PALS2和CASQ2是在颈动脉动脉粥样硬化斑块中持续下调的基因。基因互作网络分析表明，PALS2和CASQ2可能共同调控血管平滑肌细胞中的钙平衡与钙化过程。这一结论在临床动脉粥样硬化样本、小鼠动脉粥样硬化模型以及暴露于促动脉粥样硬化因子的人类主动脉平滑肌细胞中都得到了验证。从功能层面来看，敲低这两种基因都会促进血管平滑肌细胞的表型转换、增加钙沉积，并提升CREB1的磷酸化水平，这些表现都体现了它们在缓解动脉粥样硬化过程中的保护作用。

结论

本研究确定了PALS2和CASQ2是参与颈动脉动脉粥样硬化中血管平滑肌细胞表型转换及钙化过程的新调控因子。这两种基因在动脉粥样硬化斑块中始终处于下调状态，且可作为钙-CREB1钙化途径的上游抑制因子。这些发现为动脉粥样硬化的分子机制提供了新的见解，同时也表明PALS2和CASQ2有望成为干预治疗的潜在靶点。