《TrAC Trends in Analytical Chemistry》：From Bench to Bedside: Critical Insights into Point-of-Care Diagnostics for Acute Kidney Injury
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急性肾损伤（AKI）早期诊断生物标志物及床旁检测技术进展，指出传统指标（血清肌酐、尿量）检测滞后，而NGAL、KIM-1等损伤标志物及TIMP-2、IGFBP7等应激标志物可在肾损伤早期检测。同时评估侧流层析、微流控系统等POCT平台性能，总结NephroCheck?等商业化产品，强调标准化、临床验证和监管审批对技术转化的重要性。
冯飞雪|任玉林|齐欣晓|李泽东|张汉波|袁月华|傅荣国|胡杰|尤敏莉
陕西中医药大学附属医院实验室医学系，中国咸阳712000
摘要
急性肾损伤（AKI）是一种常见的、危及生命的综合征，发生率高达22%的住院成人患者和超过50%的重症患者。传统的指标如血清肌酐和尿量通常在发病后24至72小时才能检测到损伤，错过了早期干预的窗口期。本综述旨在总结早期AKI生物标志物和即时检测（POCT）的进展。我们按来源和功能对生物标志物进行分类，并评估其动力学、样本类型、检测窗口期和临床实用性，包括功能性标志物（如胱抑素C）、损伤标志物（如NGAL、KIM-1和L-FABP）以及应激标志物（如TIMP-2和IGFBP7）。我们还回顾了包括侧向流动测定、微流控系统以及电化学和光学生物传感器在内的POCT平台，并重点介绍了具有代表性的商业产品。最后，我们讨论了关键的转化要求，包括标准化、临床验证和监管考虑，以促进AKI的早期床边检测和实时监测。
引言
急性肾损伤（AKI）是一种常见的、异质性的临床综合征，其特征是肾小球滤过率突然下降[1]。基于“肾脏疾病：改善全球预后”（KDIGO）标准的全球荟萃分析报告称，AKI的发生率在住院成人中高达22%，儿童中为34%，重症患者中超过50%[2],[3]。AKI常由败血症、大手术、低血容量或肾毒性药物暴露引发，在重症监护病房和围手术期等高风险环境中可能迅速发展。尽管其临床意义重大，但AKI在早期往往未被充分识别，因为此时肾脏应激或亚临床损伤先于明显的功能下降。因此，可能会错过及时干预的机会，从而导致更高的短期死亡率、并发症增加、住院时间延长和医疗成本上升[4],[5]。
AKI的诊断常常缺乏早期症状或体征，导致检测和干预延迟。目前，临床实践中主要通过三种方法诊断AKI：（1）传统的血清肌酐（SCr）和尿量标准[6]。然而，SCr是一种延迟且非特异性的功能标志物，通常只有在肾功能显著丧失后才会升高，并受年龄、性别、肌肉质量、营养状况、药物和合并症的影响，这限制了其反映肾损伤病因和位置的能力。尿量相对敏感，但可能受到体液状态和利尿剂使用的影响，缺乏特异性[7],[8]。（2）成像技术（例如，增强超声和多普勒评估肾血流）可以提供结构和灌注信息，但通常需要专业设备和训练有素的操作人员[9]。（3）肾活检可以提供组织病理学信息，但具有侵入性，风险较大，且在重症患者中往往不切实际，不利于急性床边决策的及时性[10],[11]。这些局限性凸显了需要改进方法以实现更早和更有效的AKI检测。
为了解决这一临床需求，过去二十年里人们做出了大量努力，发现了能够在肾功能显著丧失之前检测到肾损伤或应激的分子生物标志物。这些生物标志物可以在血液或尿液中测量，包括从受损肾小管细胞释放的蛋白质、炎症介质和细胞周期停滞标志物[12],[13]。与此同时，微流控技术、生物传感器和智能数据分析的进步加速了即时检测（POCT）平台的发展。与依赖延迟实验室结果的传统工作流程不同，POCT能够利用早期肾损伤生物标志物实现快速、敏感的床边评估[14]。最近的技术进步包括高灵敏度的生物传感器，用于快速捕获和定量尿液或血液中的生物标志物；用于自动化、多重检测微尺度样本的微流控和芯片系统[15],[16]；结合机器学习的便携式光学或电化学检测模块，用于快速、客观的定量分析[17]；以及核酸的等温扩增技术[18],[19]。这些创新支持了实时、现场的AKI监测，特别是在ICU患者、围手术期环境和接触肾毒性物质的高风险人群中。
总之，近期AKI诊断的进展集中在新兴的AKI生物标志物、创新的生物传感器和侧向流动检测技术上[13],[20],[21],[22]。相关技术和衍生产品正在改变AKI诊断和管理的格局。然而，上述综述忽略了新兴POCT在现实临床环境中的实际应用，特别是生物标志物动力学和采样窗口期的变异性、持续的标准化需求、临床验证以及从实验室原型到床边部署的差距。因此，需要一个以实践为导向的概述，将生物标志物特性、POCT平台选择、临床应用和商业化联系起来[23]。为了解决这些差距，本综述首先评估了用于早期AKI检测的新兴生物标志物，重点关注其来源、动力学、检测窗口期和样本类型；然后比较了POCT平台在周转时间、便携性、可用性和定量能力方面的表现；总结了具有代表性的商业AKI POCT产品及其成熟度；最后讨论了将实验室检测转化为可部署床边检测的关键障碍和未来方向，特别是对于ICU监测、围手术期监测和肾毒性药物管理。通过弥合分析化学和临床应用之间的差距，本综述为研究人员、临床医生和行业利益相关者提供了加速下一代AKI诊断部署的全面指南。
部分摘录
AKI生物标志物：临床实用性和POCT适用性的关键评估
本节总结了AKI生物标志物，重点关注其临床实用性和POCT适用性，包括生物来源、动力学、采样窗口期和预期用途。传统的AKI诊断标志物，即SCr和尿量，是功能指标，但缺乏敏感性和及时性[24]。近年来，新发现的功能性和损伤/应激生物标志物使得对病因、病理生理学、位置和机制的描述更加精确。
用于AKI诊断的台式和原型POCT平台：创新与局限性
本节从周转时间、便携性和定量能力等方面比较了当前的AKI POCT平台，以帮助在不同临床条件下选择合适的平台。POCT平台已成为新型生物标志物发现与临床应用之间的关键桥梁。通过快速床边检测损伤和应激生物标志物，这些平台可以缩短诊断到行动的时间窗口，支持AKI的及时干预。
从实验室到临床：将生物标志物转化为POCT诊断
本节回顾了具有代表性的商业AKI POCT产品，并总结了决定其实际应用能力的转化要求，包括分析稳健性、制造可重复性、临床验证以及工作流程和监管适应性。近年来，AKI生物标志物研究越来越多地转向临床可用的POCT平台，导致商业产品数量不断增加（图4）。这些系统包括NephroCheck?、ProNephro AKI等。
未来展望：利用POCT诊断实现综合AKI护理
本节概述了将基于生物标志物的AKI POCT从独立检测发展为综合护理工具所需的关键步骤，重点关注标准化、可扩展的多重检测实施、设备连接性和临床决策支持整合。通过实现在床边或接近床边的及时生物标志物检测，POCT有望支持更早地识别肾脏应激或损伤，并在临床管理过程中实现更动态的监测。为了实现这一潜力，我们需要
结论
由于发病迅速、病因复杂和高死亡率，AKI仍然是一个严重的全球健康问题。早期诊断对于改善预后至关重要，然而传统的实验室指标往往滞后于损伤过程，延迟了临床决策。POCT平台利用新型生物标志物实现快速床边检测，提供了更早的诊断和纵向AKI监测。同时，在生物标志物发现、多生物标志物策略等方面也取得了显著进展。
CRediT作者贡献声明
任玉林：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据整理、概念构思。冯飞雪：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据整理、概念构思。李泽东：数据可视化、验证、数据整理、概念构思。齐欣晓：数据可视化、数据整理、概念构思。尤敏莉：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、资金获取、概念构思。胡杰：撰写——审稿与编辑、撰写——
利益冲突声明
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致谢
作者感谢以下机构的支持：国家自然科学基金重点国际合作研究项目（W2411086）、国家自然科学基金（12225208、22104119）、陕西省重点研发计划（2024PT-ZCK-67、2023GXLH-033）以及陕西省自然科学基础研究计划（编号2023-JC-YB-336）。作者还感谢K. C. Wong教育基金会的支持。
