ErbB-酪氨酸激酶抑制剂纳拉替尼（neratinib）可通过上调MerTK基因来增强巨噬细胞的吞噬作用，从而在多发性疾病中发挥抗炎作用

《Journal of Inflammation》：The ErbB-tyrosine kinase inhibitor, neratinib, has anti-inflammatory effects in multimorbidity by increasing macrophage efferocytosis via the upregulation of MerTK

　　

摘要

背景

慢性炎症性疾病是全球死亡率和发病率上升的主要因素。包括中性粒细胞和巨噬细胞在内的失调的炎症细胞是慢性炎症性疾病的主要驱动因素。吞噬作用通过清除组织中的无效炎症细胞，在炎症消退过程中起着关键作用。尽管吞噬功能障碍在炎症性疾病的发展中至关重要，但目前尚无临床可用的治疗方法来纠正这些缺陷。在这里，我们利用动脉粥样硬化和肺损伤的实验模型，确定了ErbB家族酪氨酸激酶抑制剂（TKI）尼拉替尼（neratinib）作为一种潜在的针对吞噬作用的治疗方法。

结果

在动脉粥样硬化和肺损伤的实验模型中，两种剂量的尼拉替尼显著增加了小鼠肺部的吞噬作用，并同时减少了肺部中性粒细胞的比例。尼拉替尼显著增强了人类中性粒细胞的凋亡以及单核细胞衍生的巨噬细胞（MDMs）对凋亡中性粒细胞的吞噬作用。除了吞噬作用增强外，经过尼拉替尼处理的巨噬细胞还表现出吞噬作用和巨吞饮作用的增强。尼拉替尼在不依赖蛋白质合成和转录的情况下增加了MDMs表面吞噬受体MerTK的表达，这与MDMs中吞噬作用的增强相关；而MerTK抑制剂则阻断了尼拉替尼诱导的吞噬作用。

结论

因此，我们描述了尼拉替尼在促进多发性疾病中吞噬作用的新机制，并提出ErbB TKIs可能通过恢复巨噬细胞功能并促进炎症消退而在炎症性疾病中具有治疗潜力。