《Materials Today》：Machine learning assisted engineering of atomically precise cluster-derived artificial hydrolases for lipid metabolism diseases
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机器学习结合持久同调技术成功预测高活性人工水解酶，金纳米簇催化效率较天然酶提升11倍和2倍，显著改善非酒精性脂肪肝炎肝损伤和脂质代谢。
齐鑫|方振天|环环桥|郭莉|一丽王|玲霞李|丽杰张|南松|柯晨|玉星燕|莎莎李|慧珍马|海乐刘|浩王|江阳|思孙|永辉李|小东张
天津大学医学工程与转化医学学院脑科学与神经工程重点实验室，中国天津300072
摘要
人工酶相较于天然酶具有更强的稳定性和可用性，在生物医学领域展现出巨大潜力。然而，非氧化还原酶（如人工水解酶）的催化活性和选择性较低，这严重限制了它们在调节代谢性疾病方面的效果。在此，我们开发了一种基于持久同源性的机器学习方法，用于快速预测水解酶（包括脂肪酶和胆碱酯酶）。通过对133,885种分子的催化反应能量障碍进行训练，我们识别出一系列具有高催化活性的原子级精确分子簇，可作为人工脂肪酶和胆碱酯酶使用。实验验证表明，铁金簇的催化活性分别比天然脂肪酶和丁酰胆碱酯酶高11倍和2倍，同时能将脂质滴体积减少75%。将该方法应用于非酒精性脂肪性肝炎（一种常见的脂质代谢紊乱）模型中，铁金簇显著减轻了肝脏炎症并恢复了肝功能，通过减少1型常规树突状细胞（cDC1）和CD8+ T细胞的数量，并通过靶向EHHADH基因（脂肪酸β-氧化的关键因子）协同调节脂质代谢。
引言
由于天然酶具有较高的催化活性和选择性，它们被广泛应用于制药、化工和环境科学领域[1]、[2]。然而，其高昂的成本、对环境的敏感性以及有限的可用性带来了显著挑战。人工酶，特别是纳米酶，通过解决这些限制提供了有前景的替代方案[3]、[4]、[5]、[6]、[7]。尽管科学家们已经成功开发出许多催化活性超过天然酶的氧化还原酶[8]、[9]、[10]，但非氧化还原酶的催化效率仍然较低[11]、[12]、[13]。其中，水解酶是一类与慢性炎症和脂质代谢紊乱密切相关的非氧化还原酶，但目前研究较少且尚未得到充分探索。因此，迫切需要加速开发各种高活性非氧化还原酶人工酶。
实验筛选方法虽然准确，但效率往往较低。传统的机器学习方法主要依赖于文献中报道的氧化还原酶的结构和活性数据[14]、[15]、[16]、[17]、[18]。然而，在实验数据有限的情况下（尤其是对于水解酶），预测其活性仍然是一个重大挑战。结合密度泛函理论（DFT）的新兴机器学习方法提高了预测准确性[19]、[20]、[21]、[22]，但高昂的计算成本降低了效率。因此，开发先进且高效的人工酶筛选技术对于人工酶的发现与设计以及重大疾病的治疗具有重要意义。
在这里，我们基于持久同源性技术开发了一种快速机器学习方法，用于高效预测常用的水解酶（包括脂肪酶和胆碱酯酶）。为了预测反应能量障碍，我们采用了一种基于持久同源性的机器学习模型，其速度比传统的密度泛函理论（DFT）快约1000倍。通过将DFT与机器学习相结合，我们识别出一系列最具催化活性的分子簇。进一步实验验证发现，金簇可作为高效生物催化剂，其催化活性分别比天然酶高约11倍和2倍。我们将这些设计的分子簇应用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型中，该疾病的特点是甘油三酯积累过多。通过甘油三酯水解，金簇有效减轻了肝脏脂肪变性，同时通过增强脂肪酸的β-氧化减少了炎症和脂质毒性。这一多方面的策略为人工酶的快速预测与设计以及脂质代谢疾病的治疗提供了有前景的方法，标志着疾病管理领域的重大进展。
部分内容摘录
基于持久同源性的机器学习用于筛选生物催化剂
为了筛选在酯类水解反应中具有催化活性的金簇，我们采用了一种基于神经网络学习的机器学习模型来预测反应能量障碍，从而便于预测反应速率。如图1a所示，首先从GDB-9数据集的133,885个有机分子中选择了1,993个酯类分子。31 随机选取40个分子进行DFT计算，以研究不同簇的催化过程。
讨论
机器学习驱动的人工酶筛选对于生物催化剂的设计至关重要。将机器学习与DFT相结合，提供了一种高度精确的筛选方法。通过引入持久同源性技术，我们可以大幅节省计算成本（该技术比传统DFT快1000倍），同时确保计算准确性。这种方法不仅能够高效筛选人工酶，还为识别原子级催化剂带来了希望。
CRediT作者贡献声明
齐鑫：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、可视化、验证、监督、软件、资源、项目管理、方法论、研究、数据分析、概念化。方振天：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、可视化、验证、监督、软件、资源、项目管理、方法论、研究、数据分析、概念化。环环桥：撰写 – 审稿与
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究工作。
致谢
本工作得到了青年科学家基金-A类（原国家杰出青年科学基金）（项目编号：82525035）、国家自然科学基金（项目编号：U24A6012、82302381、82302361）以及天津杰出青年基金（项目编号：2021FJ-0009）的财政支持。
