综述：微激光器增益材料及生物光子学现代数字方法的最新进展：从染料到半导体

《Micromachines》：Recent Progress in Gain Materials for Microlasers and Modern Digital Approaches for Biophotonics: From Dyes to Semiconductors Carlos A. Calles-Arriaga, Romeo Selvas-Aguilar, Arturo A. Castillo-Guzmán, Wilian J. Pech-Rodríguez, Enrique Rocha-Rangel, María T. Maldonado-Sada, José A. Rodríguez-García, José A. Castillo-Robles and Eddie N. Armendáriz-Mireles

　　

微激光器是近年来备受关注的新型光子学器件，因其紧凑性、宽光谱发射和低激光阈值（lasing threshold）等独特特性。这些特性在生物光子学领域具有重要价值，因为此类激光器能够在不造成损伤的情况下与生物材料相互作用，尤其适用于光学生物传感应用。近期用作微激光器增益介质（gain media）的光学材料包括有机染料、稀土离子、荧光蛋白以及半导体（含量子点（quantum dots, QDs）和钙钛矿（perovskites））。此外，不同的光学谐振腔（optical cavities）和现行的激光构型进一步提升了微激光器的多功能性。近年来，基于新型算法、机器学习（machine learning, ML）和神经网络（neural networks, NN）的数字传感方法已与微激光器系统相结合，以提高其精度并拓展应用领域。本综述全面回顾了微激光器的最新进展，涵盖增益介质、微腔类型及其在生物光子学中的应用，包括基于常规光谱的传感技术和面向生物医学领域的新型数字方法。

2. 增益介质

2.1. 染料

染料激光器以染料溶液、固体或蒸气作为增益介质。在微流控系统中，增益介质通常由醇类溶剂和低浓度活性染料组成，主要在可见光区工作，具有高可调谐范围，亦可在紫外（UV）和红外（IR）区域工作。由于光漂白（photobleaching）导致增益介质降解，其输出功率受限，但可采用脉冲模式提高峰值功率。应用包括光光谱学、光动力治疗等。近期基于微晶、微流控和光纤的微激光器中实现了罗丹明（rhodamine）或叶绿素等染料的增益介质功能。光纤光流控激光器（fiber optofluidic laser, FOFL）结合了光纤的微型化优势与流体增益介质的宽发射谱特性，在生物光子学中具有应用潜力。Parker等开发了一种紧凑型光纤器件，利用微流控技术和荧光素（fluorescein）染料检测病毒。Zhang等基于空心光纤（hollow optical fiber, HOF）构建光流控激光器，以罗丹明6G（rhodamine 6G, R6G）为增益介质，通过荧光变化测量血红蛋白（hemoglobin, Hb）浓度。固态染料激光器采用聚合物或复合材料掺杂有机染料，He等报道了染料组装微晶中实现多波长可见光发射的微激光器，可通过红绿蓝（RGB）荧光组合实现任意可见颜色调控。

2.2. 稀土离子

稀土（rare earth, RE）离子是高效的激光增益介质，需依赖基质材料（如钇铝石榴石（yttrium aluminum garnet, YAG）或光纤）。传统稀土激光器包括Nd:YAG、Er:YAG和掺镱光纤激光器（ytterbium-doped fiber lasers, YDFLs），其受激辐射机制基于三价镧系离子的能级跃迁。近年来稀土微激光器因高稳定性、宽发射范围和低制备成本而受到关注。Ouyang等采用光聚合法制备Yb³⁺掺杂石英玻璃微球，实现1033–1040 nm激光发射。Jiang等报道了掺入镱、铒和铥的微球白光微激光器，利用上转换（upconversion）机制产生高质量红、绿、蓝光发射。Shang等综述了基于上转换过程的镧系微激光器，典型增益介质包括Yb、Tm、Lu、Gd、Ce和Er，常用980 nm光泵浦，发射覆盖UV、可见光和近红外区域。稀土微激光器在生物光子学中的应用包括成像、诊断和治疗。

2.3. 半导体

传统半导体激光器基于p–n结二极管结构，常用III-V族直接带隙半导体，具有宽波长发射（UV-Vis-IR）、高电光转换效率和紧凑性。Ma等报道了用于光子集成电路（photonic integrated circuits, PICs）的GaN基微激光器阵列，采用微盘（microdisk）结构，在可见光区具有宽调谐范围和高品质因子（Q-factor）。CdS纳米线生物激光器用于监测单个细胞的运动，其微腔激光发射实现了视网膜细胞的在体（in vivo）观察。卤化物钙钛矿和量子点半导体因带隙可调性和高荧光量子产率而备受关注。钙钛矿材料具有钙钛矿（CaTiO₃）型立方结构，通式为ABX₃，其中卤素阴离子取代可增强光学性质。CsPbBr₃钙钛矿因高缺陷容忍度而成为研究热点，Tang等利用图案化聚合物微盘在钙钛矿上诱导连续域束缚态（bound state in the continuum, BIC），实现超高Q因子1.04×10⁵。量子点半导体颗粒尺寸通常≤10 nm，具有量子限域效应，可调控光学带隙。Li等设计了基于胶体量子点的准超晶格微环激光器阵列，实现红、绿、蓝光发射。Chang等采用CdSe/ZnS胶体量子点组装微球作为增益介质，显著降低荧光猝灭效应并提升高温光学稳定性。Luo等报道了基于InP量子点和GaAs/Si微盘结构的红光片上微激光器，连续波工作阈值低至500 nW，可集成于光子生物传感器电路。

3. 光学微腔

3.1. 回音壁模式微腔

回音壁模式（whispering gallery mode, WGM）微腔利用球形腔周围的光波约束效应。Peng等提出了基于暴露纤芯光纤的WGM方案，将微球沉积于开放通道实现光耦合，便于分布式生物传感。Cao等提出了柔性光纤阵列WGM光纤微腔，通过150 μm至10 μm的间距调制实现脉冲可见光发射。Drechsler等报道了基于WGM谐振器的GaN微盘激光器，直径3–6 μm，多模激光发射410–425 nm，与血红蛋白光学吸收峰匹配，可用于生物标志物检测。微泡腔（microbubble）可通过飞秒激光脉冲在流体中产生，亦可嵌入光纤形成WGM微激光器，具有高Q因子、小尺寸和低阈值优势。

3.2. 法布里–珀罗微腔

法布里–珀罗（Fabry–Perot, FP）微腔由两个反射镜及其中增益介质组成。Zhang等研究了基于两根光纤的平凹微腔，利用CO₂激光烧蚀制备凹面镜，以香豆素6（Coumarine 6）乙醇溶液为增益介质，能量消耗仅25.5 μJ/mm²，发射519–540 nm。Dang等报道了矩形ZnO微线微激光器，通过添加Ag纳米线显著改善紫外区激光性能。基于细胞的微激光器常采用FP腔，因其结构简单且增益介质与光学腔距离近，克服了对准难题。

4. 非常规效应与构型

4.1. 金属表面等离激元

表面等离激元（surface plasmon）效应是金属-介电界面自由电子的集体振荡，可形成光波导和光学腔。表面等离激元放大受激辐射（surface plasmon amplification by stimulated emission of radiation, spaser）产生亚波长发射，包括表面等离激元极化子（surface plasmon polaritons, SPPs）和光子两种输出。Guo等报道了基于镧系微腔的等离激元辅助微激光器，利用上转换实现多波长激光发射，适用于光电子学和高精度传感。

4.2. 随机激光

随机激光（random laser）通过活性介质中的多重散射而非传统高反射镜腔实现光放大，因光散射的混沌特性应用于密码学和生物医学成像。Li等设计了基于变形方形微腔的自混沌微激光器，采用掺铒光纤放大器（Erbium-doped Fiber Amplifier, EDFA）提供约1550 nm红外发射，适用于生物医学成像。

5. 生物光子学应用

5.1. 力与形变传感

Dalaka等开发了基于染料掺杂微液滴波长远移的力传感器，可量化肿瘤球体和果蝇幼虫的形变，检测纳牛顿（nN）量级力。Fang等利用生物相容性中空微激光器评估类器官的细胞应力，激光响应与纳米级细胞形变关联。Zhang等报道了基于微激光器阵列的柔性传感器，可精确识别机械形变和手势，应用于增强现实和医疗保健。

5.2. 生物医学成像

Chen等提出了激光发射显微镜（laser-emission-based microscope, LEM），利用二维扫描仪测量结合抗体的荧光团在FP谐振器中的发射，实现微米分辨率癌症组织检测和体外神经元高灵敏度研究。Cowie等构建了集成光谱仪的荧光光片显微镜，通过生物集成WGM微激光器测量琼脂糖和斑马鱼样品的折射率，折射率变化可反映蛋白质扩散、浓度水平和DNA信息。Caixeiro等报道了基于WGM微激光器的DNA杂交传感器，将发射变化与DNA结构变化相关联。Fang等研究了用于核仁区分的单细胞微激光器，激光发射与细胞流体动力学和核仁大小等生物学特性相关，可用于癌症诊断和药物测试。Gong等研究了FP微腔中自组装人淀粉样原纤维网络的激光发射，发现激光模式依赖于二维或三维结构维度，与记忆和阿尔茨海默病相关，可用于神经退行性疾病诊断。

5.3. 在体传感

Titze等研究了适用于在体传感的半导体微激光器，通过AlGaInP势阱异质结构将激光波长调谐至675–720 nm，具有低阈值和生物相容性，可用于生物成像、细胞标记、癌症进展研究和药物效应研究。

5.4. 最新应用

Wu等开发了基于FP腔的多微激光器生物传感器，激光阈值随分析物浓度变化，链霉亲和素模型检测限达0.1 pg/mL，支持多点同步测量。Wang等报道了高灵敏度、低阈值的液体分子微激光器，通过激光光谱变化检测抗体-抗原结合动力学。可穿戴微激光传感器可同时测量相对湿度和pH，为非侵入式生物医学监测开辟新途径。

6. 新兴方法：机器学习与数字传感

Chan等将机器学习与生物激光器结合监测淀粉样蛋白生成，利用深度学习算法通过机器视觉评估染料液滴微激光器中小光谱变化，准确率超过95%。Kim等开发了预测微激光神经元动态的机器学习算法，基于脉冲激光与脉冲神经元生物仿生特性的相似性，专注于分类任务，可潜在检测乳腺癌和阿尔茨海默病。Wu等提出结合生物激光器与深度学习的肿瘤细胞识别方法，基于核酸染色细胞和FP光学腔，使用激光发射显微镜测量单细胞激光模式，采用深度细胞-激光分类器（Deep Cell-Laser Classifier）检测循环肿瘤细胞。Gong等报道了水凝胶微激光器阵列研究水-单体比例和交联密度，利用商用打印机制备直径约20 μm的单个微激光器，研究了胰岛素和V5肽等生物分子。Zhou等设计了改性染料掺杂WGM微激光器微孔阵列，通过3×3微激光器阵列定量肿瘤细胞浓度，信息可由CCD相机可视化，显著缩短分析时间。Wang等报道了3D打印聚合物WGM微激光器用于免疫球蛋白G（IgG）检测，具有高Q因子和低阈值。Reynoso等利用3D打印制作相控阵声悬浮器，捕获空气中染料掺杂液滴作为微激光器，光学参数与芯片器件相当，适用于非接触式生物光子学操作。

7. 讨论与展望

目前微激光器研究聚焦于生物医学成像和传感。增益介质的光学材料和生物相容性是关键考量，PVA基可生物降解微激光器和纯可食用物质微激光器展示了新方向。荧光蛋白虽有光稳定性局限，但近期取得进展。碳点具有半导体特性和改善的生物相容性。二维材料MXenes因优异电光特性被关注，MXene量子点具有高水溶性和生物相容性，抗光漂白特性优于有机染料，是微激光器增益介质的有前景材料。多色Raman微激光器基于薄膜铌酸锂（thin-film lithium niobate, TFLN）微腔，实现可见至红外区域发射，Q因子>6×10⁶，泵浦阈值620 μW。等离子体纳米激光器尺寸约200 nm，可与生物细胞相互作用。生物集成是将生物材料和结构融入微激光器的关键，通过研究激光发射获取生物信息。机器学习、算法和人工智能在光学材料设计和数字传感中的应用预计增加，但目前尚无综合考虑增益介质、光学腔和泵浦源的微激光器计算设计工作。神经网络在微激光器生物传感图像分类中展现潜力，脉冲神经元和遗传算法在速度和精度方面具有优势。自主系统如自驱动实验室（self-driving laboratories）是加速微激光器研究的新机遇。