一种通过Schiff碱反应构建哌啶的新简便方法：结构表征与生物学评价

《Journal of Molecular Structure》：A novel facile route for the construction of piperidine via the Schiff base protocol: Structural characterization and biological evaluation

新型噻吩基Schiff碱（1-3）通过缩合反应制备，其中丙二醛（glutaraldehyde）在无催化剂、温和条件下（室温、乙醇）意外形成环状piperidine衍生物（3），并展现显著抗氧化活性（>93%）及Mcl-1蛋白高亲和力（Glide评分-8.181）。结构经FT-IR、NMR及单晶XRD确认。

　　

Y. Venkatarao|A. Jerin Rex|P. Parthiban|Yasien Sayed|Ramesh Pandian

印度泰米尔纳德邦Thanjavur市PRIST大学化学系

摘要

本文合成了新型的基于噻吩的化合物（1-3），这些化合物是通过呋喃醛、噻吩-2-甲醛和戊二醛与噻吩官能化的胺类化合物进行缩合反应得到的，最初的目标是制备Schiff碱衍生物。正如预期的那样，呋喃醛和噻吩-2-甲醛确实生成了相应的Schiff碱（1和2）。然而，在相似的温和条件下（室温、乙醇、无催化剂），与戊二醛的反应生成了一种环化的、含有噻吩取代基的哌啶（3），而不是预期的双亚胺，这表明醛-胺体系发生了不寻常的转化，形成了一个饱和的含氮杂环。所有化合物都通过物理性质、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、高分辨率质谱（HRMS）、¹H核磁共振（¹H NMR）、¹³C核磁共振（¹³C NMR）以及单晶X射线衍射分析进行了全面表征，这些方法明确证实了其结构和立体化学特征。针对抗凋亡蛋白Mcl-1的分子对接研究表明，化合物3表现出显著的结合亲和力（Glide评分：-8.181），与共结晶的抑制剂相当（Glide评分：-8.937），表明其作为生物活性骨架的潜力。通过DPPH实验评估的抗氧化活性显示，化合物3具有很强的自由基清除能力（浓度为1.0 mg/mL时超过93%），与维生素C（98.9%）相当。总体而言，本研究报道了新型噻吩基Schiff碱的合成，并进一步展示了一种无需催化剂的直接方法来构建哌啶骨架，从而突显了这一转化在合成学上的实用性和生物学上的重要性。

引言

Schiff碱是一类多功能有机化合物，由于其在合成上的灵活性、结构多样性以及广泛的生物活性而在药物化学和材料化学中受到了关注。从结构上看，它以偶氮甲烷基（-C=N-）官能团为特征，该官能团是通过一级胺与羰基化合物的缩合形成的[1]。亚胺键不仅提供了化学稳定性，还增强了其与过渡金属的配位能力，从而扩展了其应用范围。多年来，Schiff碱展现了多样的药理特性，包括抗菌[2,3]、抗癌[4,5,6]、抗氧化[7,8,9]和抗炎[10]作用，这突显了它们在药物发现中的重要性。

在杂环Schiff碱中，基于噻吩的衍生物具有特殊意义。噻吩是一种含有硫的五元杂环，因其芳香稳定性、电子丰富性以及能够展示化学和生物相互作用而受到广泛认可。它具有广泛的应用，如抗菌[11,12]、抗细菌[13]、抗氧化[14,15,16]、抗炎[17]和抗癌[18,19,20]作用。对噻吩环的结构修饰，如硝基（-CN）取代和甲基引入，进一步增强了分子的物理化学性质，如溶解度、反应性和潜在的生物活性。含有硝基的分子还表现出多种生物活性，如抗真菌[21]、抗炎[22]、抗氧化[23,24]和抗癌[25,26,27]作用。硝基和偶氮甲烷基的存在增强了噻吩Schiff碱的电子特性。这两种基团在亲核加成和水解等反应中起着关键作用，同时也参与了与生物分子的相互作用[28,29,30]。这些特性使得基于噻吩的Schiff碱不仅在制药领域具有吸引力，还在腐蚀[31]、能量存储[32]、光电子学[33]、传感器[34]和有机发光二极管[35]等领域也有应用。

另一方面，哌啶是一种饱和的六元含氮杂环，广泛存在于许多药物中，如尼古丁和吗啡等生物碱，以及具有抗菌、抗癌、抗氧化和神经保护作用的生物活性化合物中。它们在药物化学中的重要性源于它们能够模拟肽键并与生物靶标形成强氢键相互作用。哌啶既可以作为直接作用于酶活性位点的关键药效团，也可以作为可调节分子构象和物理化学性质的灵活骨架，从而增强配体-靶标相互作用和药代动力学特性。灵活的二级胺结构使得胺盐的形成和sp³杂化成为可能，从而在药物设计中精细控制脂溶性、溶解度和受体亲和力[36,37,38]。图1展示了一些含有硝基、噻吩和哌啶的药物。

活性氧（ROS）的过量产生会导致氧化应激，进而引发包括癌症、神经退行性疾病、糖尿病和心血管疾病在内的多种疾病。抗氧化剂通过清除自由基和恢复生物系统中的氧化还原平衡，在调节ROS介导的损伤中发挥着关键作用。因此，评估合成化合物的抗氧化活性已成为药物设计和开发中的一个重要研究领域。

基于这些考虑，我们旨在通过将含有噻吩的一级胺衍生物与不同的醛类化合物进行缩合来合成新型的基于噻吩的Schiff碱。正如预期的那样，与芳香醛的反应生成了相应的Schiff碱（1和2）。然而，当在相似条件下使用戊二醛时，得到的却是环化的产物——一种含有噻吩取代基的哌啶（3），而不是预期的双亚胺。这种转化与传统Schiff碱的形成方式有所不同。文献中报道了几种从戊二醛构建哌啶骨架的巧妙方法。例如，在有机催化条件下，脯氨酸催化的Mannich反应结合分子内还原环化可以实现吲哚-3-基哌啶的立体选择性合成[39]。此外，还开发了使用胺和戊二醛进行哌啶合成的分子内环化方法，包括不对称催化、金属催化环化、微波辅助的Leuckart反应和双还原胺化/环化[40]。此外，还原性戊二醛化在肽和蛋白质修饰化学中也得到了广泛应用，其中戊二醛与胺官能团反应后经过还原生成哌啶型连接[41,42]。

然而，这些报道的方法通常需要催化系统、还原剂、预活化的亚胺底物或受控的多步条件来实现环化。相比之下，本研究展示了在温和、无催化剂的条件下，简单的醛-胺缩合可以直接自发生成含有噻吩取代基和甲氧基官能团的哌啶，无需使用有机催化剂、过渡金属或外部还原剂。据我们所知，尚未系统描述过在如此简单的条件下，基于噻吩的一级胺与戊二醛直接环化生成结构明确的饱和哌啶骨架的情况。这一区别突显了本转化在机制上的独特性和合成上的简便性。

所得化合物1-3通过质谱（MS）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、核磁共振（NMR）和单晶X射线衍射（SC-XRD）分析了其结构和立体化学特征。在温和、无催化剂条件下意外生成了结构明确的含有噻吩取代基的哌啶，为合成具有药理相关性的杂环骨架提供了一条直接且实用的途径，突显了本研究的新颖性和重要性。通过DPPH自由基清除实验评估了合成产物的抗氧化潜力，并进行了与Mcl-1的分子对接研究，以预测可能的抗癌相关相互作用。

实验部分

所有试剂和溶剂均从商业供应商处购买，除非另有说明，否则按原样使用。用于光谱分析的溶剂为分析级。

化学方法

所有合成的化合物1-3首先通过物理性质（如外观、颜色和熔点）进行表征，然后通过高分辨率质谱（HRMS）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、¹H核磁共振（¹H NMR）、¹³C核磁共振（¹³C NMR）和单晶X射线衍射（SC-XRD）确定了其化学结构。物理性质和HRMS分子离子峰值见表1，质谱图见补充图S1-S3。

傅里叶变换红外光谱研究

记录了化合物1-3的傅里叶变换红外光谱，以确认其成分

结论

在本研究中，通过将2-氨基-5-甲基噻吩-3-腈与不同的醛类在室温下、无催化剂的条件下进行温和搅拌，合成了三种新型的基于噻吩的衍生物（1-3）。虽然与呋喃醛和噻吩-2-甲醛的反应按预期生成了相应的Schiff碱（1和2），但与戊二醛的反应却生成了一种含有噻吩取代基的哌啶（3）。

补充数据

支持本文的数据已包含在补充信息中。补充信息包括：图S1-S13（质谱、傅里叶变换红外光谱、核磁共振和额外的堆积图）。

CRediT作者贡献声明

Y. Venkatarao：撰写初稿、方法学设计、数据分析、概念构建。 A. Jerin Rex：撰写初稿、验证、方法学设计、数据分析、可视化处理、监督工作、资源协调、项目管理、数据分析、概念构建。 P. Parthiban：撰写与编辑、数据可视化处理、验证、方法学设计。 Yasien Sayed：软件支持、资源协调、实验研究、资金申请。 Ramesh Pandian：撰写与编辑、数据可视化处理、验证、方法学设计。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

作者感谢大学的科学研究部对这项工作的支持。同时感谢威特沃特斯兰德大学和南非国家研究基金会提供的慷慨资助，使我们能够购买一台双波长混合钻石阳极X射线衍射仪（Bruker D8 Venture Bio PHOTON III 28像素阵列区域探测器），该仪器由NEP基金（编号：129920）支持。我们还要感谢ChatGPT在文献搜索和语法检查方面提供的帮助。