针对胶质母细胞瘤的精准免疫疗法：2026年的现行方法与新兴策略 詹姆斯·波（James Poe） 克莱尔·金（Claire Kim） 坎贝尔·科尔曼（Campbell Coleman） 休·阮（Hieu Nguyen） 瓦伊蒂什·维拉扎汉（Vaithish Velazhahan） 布兰登·伯格斯奈德（Brandon Bergsneider） 维韦克·桑克尔（Vivek Sanker） 塞缪尔·金（Samuel Kim） 陈一江（Yijiang Chen） 迈克尔·林（Michael Lim） + 另2位作者

《Cells》：Precision Immunotherapeutics for Glioblastoma: Current Approaches and Emerging Strategies in 2026 James Poe, Claire Kim, Campbell Coleman, Hieu Nguyen, Vaithish Velazhahan, Brandon Bergsneider, Vivek Sanker, Samuel Kim, Yijiang Chen and Michael Lim + 2 authors

　　

3. 摘要翻译 尽管广泛尝试利用免疫治疗的潜力，胶质母细胞瘤（GBM）仍是人类癌症治疗中面临的最大挑战之一。虽然检查点阻断和其他形式的免疫治疗已经彻底改变了多种癌症的治疗，但其在GBM中的疗效受到肿瘤微环境（TME）中深刻的免疫抑制环境、空间异质性以及与免疫代谢动态挑战的严重阻碍。本综述将综合最近的进展和见解，基于系统生物学方法构建下一代GBM免疫治疗框架，以理解GBM与免疫系统之间复杂的相互作用，而非采用单一轴的免疫激活和调节方法。研究人员将讨论干扰素系统的功能状态、髓系抗原呈递状态、T细胞克隆状态、免疫微环境的空间组织以及GBM与免疫系统之间的资源竞争如何决定治疗反应性。此外，本文阐明了空间转录组学、单细胞分析和高等参数成像的最新进展如何使研究人员能够理解免疫表型状态如何在GBM区域和治疗状态之间变化，以及如何利用这些信息开发治疗疗效和失败的可预测及药效学生物标志物。最后，将讨论这些进展如何构成GBM免疫治疗合理组合方法的基础，这些方法涉及将检查点阻断与代谢重编程、髓系调节和干扰素系统再激活相结合，以及基于人工智能的分析和适应性临床试验设计如何指导基于生物标志物的治疗选择方法的开发。

4. 论文主体内容总结

1. 引言

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见且最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤，占所有原发性脑恶性肿瘤的约52.2%。尽管采用了包括最大范围手术切除联合放疗和辅助替莫唑胺（TMZ）在内的积极治疗策略，患者的中位总生存期（OS）仍仅为12-18个月。虽然免疫治疗已在黑色素瘤、肺癌等多种癌症中显著提高了生存率，但在GBM中并未复制这一成功，其临床反应不佳归因于深刻的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）、胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）的免疫逃逸以及适应性耐药机制。本综述旨在弥合GBM治疗的临床失败与新兴机制见解之间的差距，强调整合肿瘤代谢、免疫抑制性TME的影响以及免疫工程的最新进展，以扩大免疫治疗的范围。

2. 胶质母细胞瘤独特的免疫生物学

2.1. 免疫学上的“冷”肿瘤特征

GBM通常表现为低免疫原性和“冷”肿瘤表型，其特征是低肿瘤突变负荷（TMB），中位TMB水平约为1-3 mutations/Mb，显著低于黑色素瘤和非小细胞肺癌等高度免疫原性肿瘤。突变的缺乏限制了对肿瘤特异性新抗原的识别，从而降低了依赖强健抗原呈递的免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。此外，GBM通过下调主要组织相容性复合体（MHC）I类分子的表达来逃避细胞毒性T细胞的检测，这种下调在肿瘤浸润边缘尤为明显。

2.2. 肿瘤微环境（TME）屏障

GBM的TME通过多层抑制性通路发挥深刻的免疫抑制作用。程序性死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）等经典免疫检查点在TME中过表达，促进T细胞的功能耗竭。同时，TME中的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓系来源的抑制细胞（MDSCs）和中性粒细胞分泌精氨酸酶-1（Arg-1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、活性氧（ROS）以及转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素-10（IL-10）等免疫抑制因子，进一步抑制T细胞活性并促进调节性T细胞（Tregs）的扩增。

2.3. 物理屏障

除了细胞层面的免疫抑制，GBM还受到物理和代谢屏障的限制。血脑屏障（BBB）及其衍生的血瘤屏障（BTB）限制了系统性循环中的分子和效应细胞进入脑实质。缺氧是GBM微环境的另一个决定性特征，它稳定缺氧诱导因子（HIFs），驱动血管生成并促进胶质瘤干细胞的维持。代谢竞争同样复杂化了免疫反应，GBM细胞优先依赖有氧糖酵解（Warburg效应）导致乳酸积累，酸化局部环境并促进M2样TAM极化和Tregs介导的抑制。此外，色氨酸-犬尿氨酸途径的上调通过消耗色氨酸和积累犬尿氨酸代谢物来抑制T细胞增殖。

2.4. 新兴概念

近年来的证据将GBM TME重塑为一个复杂的“肿瘤-基质-免疫”生态系统。癌症相关成纤维细胞（CAFs）和星形胶质细胞不仅是旁观者，更是免疫抑制和肿瘤进展的积极建筑师。CAFs分泌TGF-β、IL-6、CXCL12等因子，招募Tregs和MDSCs，并通过重塑细胞外基质形成物理屏障。星形胶质细胞则通过转录和功能重编程，分泌IL-10、TGF-β和粒细胞集落刺激因子（G-CSF），并通过TRAIL诱导T细胞凋亡。这些发现强调了靶向基质-免疫相互作用以重塑TME的潜力。

3. 胶质母细胞瘤免疫治疗的临床现状

3.1. 免疫检查点抑制剂（ICIs）

多项随机试验表明，PD-1抑制剂（如纳武利尤单抗Nivolumab）在新诊断或复发性GBM患者中均未改善总体或无进展生存期，其疗效甚至低于标准治疗（如贝伐珠单抗）。无论新辅助还是辅助治疗，PD-1抑制剂的反应缺失似乎与给药时机无关。PD-L1抑制剂（如德瓦鲁单抗Durvalumab）的单药试验结果也与历史对照相当，未能超越现有标准。

3.2. 癌症疫苗

树突状细胞疫苗（DCVs）在部分患者中显示出诱导抗肿瘤免疫反应的能力，特别是在与放化疗结合时，DCVax-L在III期试验中改善了新发和复发GBM患者的总生存期。然而，针对EGFRvIII的肽疫苗Rindopepimut在III期试验中未能提高生存率。个性化新抗原疫苗虽能诱导强烈的免疫反应，但其长期获益尚不确定。

3.3. 溶瘤病毒

溶瘤腺病毒Delta24-RGD（DNX-2401）和脊髓灰质炎病毒PVSRIPO等在临床前和早期临床试验中显示出诱导抗肿瘤免疫反应和延长生存的潜力。特别是HSV-G47Δ（Delytact）因其在残留或复发性GBM患者中表现出的T细胞浸润及生存获益，已在日本获得有条件限时批准。

3.4. 细胞疗法

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法针对EGFRvIII、IL13Rα2、HER2等抗原，在复发GBM患者中显示出安全性和促进T细胞浸润的能力。T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）则因其更高的抗原敏感性而被研究用于靶向PTPRZ1等抗原。

3.5. 免疫代谢串扰

GBM的代谢改变驱动了免疫抑制性TME。缺氧通过稳定HIF-1α诱导糖酵解酶表达，并招募TAMs。同时，干扰素-γ（IFN-γ）诱导的吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）将色氨酸转化为犬尿氨酸，激活芳烃受体（AhR），促进Tregs分化，从而加强免疫逃逸。

3.6. METRNL作为一种可逆的免疫代谢检查点

研究发现Meteorin-like（METRNL）在经历抗原刺激的CD8⁺肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中高表达。METRNL通过导致线粒体去极化、降低氧化磷酸化和线粒体储备能力，引发生物能量崩溃，从而导致T细胞功能障碍。这表明即使在检查点抑制剂部分恢复T细胞功能的情况下，如果线粒体功能被METRNL信号破坏，T细胞仍无法有效杀伤肿瘤细胞。

4. 实践机遇：通过恢复氧化适应性和缓解缺氧重塑TME

鉴于上述机制，下一代免疫治疗的设计原则可能需要重塑肿瘤微环境，使免疫效应细胞能够维持氧化适应性并逃避缺氧的抑制效应。这包括缓解肿瘤缺氧、重塑血管、减少酸化和乳酸通路活性，并直接支持抗肿瘤免疫效应细胞的线粒体健康和氧化磷酸化能力。

空间生物学

空间生物学方法揭示了TAMs和T细胞在肿瘤内的非随机分布。例如，位于坏死区域的TAMs上调Arg1和PD-L1，而耗竭的CD8⁺T细胞则优先聚集在营养耗尽和缺氧的区域。通过整合空间细胞密度与共表达受体，可以推断出潜在的免疫代谢相互作用网络，这些网络与临床结果密切相关。

5. 新兴转化见解

5.1. 下一代新型免疫治疗策略

针对GBM固有的免疫学障碍，新一代策略包括联合方案、髓系和基质区室的调节、代谢和细胞因子重布线以及先进的CAR工程化技术。

5.2. 组合方法

将免疫检查点阻断（ICB）与癌症疫苗结合是一种合理的改进方法，旨在通过扩大肿瘤特异性T细胞库来增强抗原呈递。早期临床试验显示，将DNA疫苗与PD-1抑制剂Cemiplimab联合使用，或在复发GBM中将新辅助PD-1抑制剂与树突状细胞疫苗联合使用，均显示出令人鼓舞的生存数据。此外，放疗和激光间质热疗（LITT）也被证明可以通过诱导炎症状态和增加血管通透性来增强免疫治疗的效果。

5.3. 工程解决方案

“装甲化”CAR-T细胞技术旨在赋予CAR-T细胞在GBM恶劣环境中自主存活和功能维持的能力。例如，表达趋化因子受体CXCR2的CAR-T细胞可利用GBM分泌的IL-8梯度增强肿瘤浸润。此外，通过引入显性负向TGF-β受体（dnTGFβRII）或分泌IL-12等细胞因子，可抵抗TME中的抑制性信号，增强CAR-T细胞的增殖和效应功能。

5.4. 代谢性免疫治疗

针对色氨酸代谢，IDO1-犬尿氨酸-AhR轴是关键的免疫调节负反馈回路，目前已有Indoximod等药物及PROTACs技术正在被评估以破坏该通路。针对乳酸代谢，仿生纳米颗粒平台已被开发用于将肿瘤衍生的乳酸转化为丙酮酸和过氧化氢，从而破坏表观遗传调控并诱导细胞周期停滞。

6. 输送前沿

由于血脑屏障（BBB）的存在，药物输送是限制免疫治疗的关键瓶颈。聚焦超声（FUS）利用微泡在机械能量作用下开放BBB，已显示出增强CAR-T细胞和IL-12等生物制剂输送的潜力。对流增强输送（CED）则通过立体定向植入导管直接将药物输送到脑实质，尽管早期临床试验未产生客观影像学反应，但仍是绕过BBB的重要物理手段。此外，植入式水凝胶-纤维装置可通过中和术后酸性微环境并控制释放CXCL10和PD-L1抑制剂，在动物模型中有效防止了肿瘤复发。

7. 未来方向与机遇

未来的GBM治疗格局将受到临床试验设计的显著影响，亟需实施基于生物标志物的适应性试验。同时，人工智能（AI）与癌症神经科学的结合将通过融合成像、空间组学和临床数据集来识别免疫生态位和耐药谱。精准免疫治疗将依赖于基于甲基化类别、免疫特征和空间表型的病人分层。此外，利用多组学数据（基因组学、蛋白质组学、代谢组学）和液体活检技术，结合机器学习算法，将有助于实时监测治疗效果并优化个性化治疗策略，最终实现从单一疗法向多模态、情境特异性和动态适应性治疗的转变。