《Cancers》：Classic Kaposi Sarcoma: Current Treatment Strategies and Emerging Therapeutic Approaches
Daniela Revenko,
Natali Shirron,
Reut Shainer,
Emily Avitan-Hersh and
Alona Zer
1. 引言
经典卡波西肉瘤（CKS）是一种罕见的血管性肿瘤，临床表现多样但发病率低。它主要影响老年男性，最常见表现为皮肤病变，而内脏或全身受累相对少见。尽管其病程通常呈惰性，但晚期或难治性疾病带来了重大的治疗挑战。现有证据多来自小型研究，标准治疗方案有限，尤其对于那些对标准治疗无应答的患者。这篇综述总结了当前的治疗策略，并讨论了可能扩展未来治疗选择的新兴疗法。
2. 当前认知
2.1. 流行病学与风险因素
卡波西肉瘤（KS）是一种由人类疱疹病毒8型（HHV-8，又称卡波西肉瘤相关疱疹病毒KSHV）感染引起的罕见、多灶性血管增殖性肿瘤。KSHV是一种具有致癌潜力的双链DNA病毒。已描述四种临床类型：本次综述重点关注的经典KS（CKS）；地方性KS（非洲）；医源性KS（与器官移植相关）；以及流行性KS（HIV相关）。
CKS主要见于来自地中海、东欧和中东人群的老年男性。在发达国家中，以色列的犹太人群报告了最高的CKS发病率之一。CKS主要影响男性，在意大利男女比例约为2:1，在以色列约为5:1，在美国约为7:1。CKS的发病率随年龄增长而增加，诊断的平均年龄为71岁。HIV相关和移植相关KS的病因涉及KSHV感染和宿主免疫功能受损。相比之下，地中海或犹太裔老年男性对CKS的易感性仍不清楚，可能与特定的人类白细胞抗原（HLA）类型有关。其他潜在的促成因素包括环境、感染和遗传因素。
使用外用皮质类固醇、有哮喘或过敏史以及患有糖尿病和单纯疱疹病毒感染等合并症与CKS风险增加相关。痛风在CKS患者中的发病率也较高，提示两者之间可能存在关联。虽然大多数CKS病例是散发的，但罕见的家族聚集现象已被记录，表明遗传因素可能发挥作用。已报道与多种HLA等位基因和细胞因子相关基因（如STAT4）的变异存在遗传关联。与基质相互作用分子1（STIM）缺陷相关的免疫失调与更具侵袭性的临床病程有关，并且在CKS患者中也发现了OX40（CD134）缺陷。支持遗传因素作用的进一步证据来自在两个HIV阴性的、无亲缘关系的CKS家族中发现的BPTF基因显性遗传突变。功能研究表明，该突变通过改变致癌和血管生成通路，促进了KSHV的发病机制。
2.2. KSHV生物学与发病机制
KSHV于1994年首次被发现，已知不仅是KS的病原体，也是原发性渗出性淋巴瘤（PEL）和多中心性卡斯尔曼病（MCD）的病原体。虽然确切的传播途径尚不清楚，但在唾液和精液中检测到HHV-8表明病毒可能通过体液交换传播。
KSHV感染和致癌的分子机制如上图所示。感染靶细胞、原代B细胞和内皮细胞后，病毒衣壳被运送到细胞核，在那里病毒基因组以附加体形式持续存在。病毒的持续存在和肿瘤发展主要由潜伏病毒基因的表达介导。这一过程中的一个关键蛋白是潜伏期相关核抗原（LANA；ORF73），它在细胞分裂过程中将附加体锚定在宿主染色体上，并通过与p53通路相互作用抑制细胞凋亡。病毒FLICE抑制蛋白（vFLIP；ORF71）激活NF-κB信号通路，而病毒周期蛋白（v-cyclin；ORF72）则持续激活周期蛋白依赖性激酶6（CDK6），从而通过磷酸化视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白驱动细胞周期进程。
除了促进细胞存活，病毒还会诱导肿瘤微环境的改变。病毒G蛋白偶联受体（vGPCR；ORF74）和病毒白介素-6（vIL-6）促进血管生成和炎症。由ORF K12编码的Kaposin蛋白促进促炎细胞因子的产生，增强细胞运动性，并促进肿瘤进展。为了逃避免疫应答，KSHV编码免疫调节蛋白，包括K3和K5，它们下调主要组织相容性复合体（MHC）I类分子，从而削弱免疫识别。虽然潜伏是病毒持续存在的主要状态，但KSHV也可经历裂解性再激活，这由复制和转录激活因子（RTA；ORF50）调节，并由环境应激、炎性细胞因子或氧化应激触发。在潜伏期和裂解期表达的这些病毒蛋白，不仅确保了病毒的持续存在、存活和免疫逃逸，而且在肿瘤的发展和演进中扮演核心角色。
2.3. 临床表现
CKS的临床表现通常呈慢性、惰性过程。病变通常表现为无症状、对称、多灶性斑疹、丘疹、斑块或结节。
病变主要位于下肢，颜色可从淡粉色到紫色或红棕色不等。已描述三个主要临床阶段：斑片期、斑块期和结节期。不同的形态学阶段常在同一患者中共存。
黏膜受累偶尔可能发生；然而，内脏转移相对不常见，通常出现在疾病进程的晚期。疼痛、水肿、溃疡、继发性感染和淋巴漏等并发症相对少见。淋巴水肿是一种常见并发症，可能由淋巴结受累和/或淋巴管侵犯引起。临床上，KS皮肤病变可能被误诊为静脉性或动脉性溃疡、其他血管病变或慢性感染伤口。与CKS相比，流行性、地方性和医源性KS通常更具侵袭性，通常进展更快，内脏播散更早。
2.4. 诊断与分期
CKS的诊断通过临床评估和组织病理学确认来确立，通常通过对代表性病变进行皮肤活检获得。在早期阶段，组织病理学的特征是薄层内皮细胞增殖，形成不规则、扩张的血管通道，通常伴有红细胞外渗。在斑块期，异常的血管结构延伸至真皮深层，梭形细胞束变得更加突出。在结节期，密集的梭形细胞增殖伴随血管和淋巴管样间隙，取代了正常的真皮结构。
KS的几种组织学亚型已被描述，尽管其临床意义仍不确定。这些包括前KS（或原位KS），类似于早期斑片期病变或间变性KS，后者是一种具有高有丝分裂指数、显著异型性和偶尔坏死的侵袭性形式。
免疫组织化学在KS的诊断评估中起着至关重要的作用。LANA-1免疫染色是检测HHV8最可靠的方法，会产生特征性的点状核染色模式，有助于将KS与组织学相似的病变区分开。HHV8的存在在所有流行病学变异体中普遍一致，与患者年龄、性别或肿瘤复发无关。
准确评估KS病变对于确定疾病分期至关重要，分期指导治疗决策和预后判断。与HIV相关KS不同，对于经典、医源性或地方性KS，尚无普遍接受的分期系统。因此，应考虑其他预后因素，如肿瘤负荷和内脏受累风险。由于CKS中内脏疾病罕见，皮肤受累范围仍然是疾病严重程度最可靠的指标。
历史上，CKS分期基于Krigel分类，但最近的综述表明Brambilla分类提供了更准确的框架。在该系统中，I期（大结节型）包括局限于下肢的小斑疹；II期（浸润性）涉及仍局限于下肢的较大斑块；III期（增殖性）包括下肢的多个斑块和结节；IV期（播散性）包括超出下肢范围的病变。由于非HIV KS没有标准化的分期系统，欧洲共识指南将患者分为三类：局部非侵袭性、局部侵袭性和播散性疾病。对于CKS、地方性KS和移植后KS，分期应根据临床表现和病变进展速度进行调整。在大多数CKS病例中，由于皮肤受累通常有限，很少需要高级影像学检查。然而，NCCN指南推荐临床摄影作为初始检查和随访的重要组成部分。虽然胸部X光检查适用于筛查胸部受累，但CT扫描保留用于特定的临床情况，例如新发胃肠道或肺部症状，或调查常规检查中发现的异常。胸部CT表现可能包括边界不清的结节和胸腔积液。此外，MRI显示能更准确地评估KS病变，其在T2加权成像上表现为信号强度增加。最后，全身FDG PET\CT是识别皮肤外延伸的宝贵工具，但在检测消化道黏膜表面的病变方面敏感性较差。
3. 治疗策略
CKS的最佳管理需要一个综合方法，仔细考虑每种治疗方式在不同临床场景中的作用。由于KS由潜伏的KSHV感染驱动，通常表现为多灶性疾病，治疗单个病变并不能防止新病变的出现。因此，通常不采用像其他软组织肉瘤那样的根治性手术切除。对于无症状的免疫功能正常患者，观察等待可能是合适的。有症状的病变可通过局部治疗、放疗或手术切除有效管理。在增殖性或播散性疾病，或浸润性阶段快速进展或对局部治疗耐药的情况下，全身治疗通常是首选的治疗选择。
3.1. 局部治疗
3.1.1. 放射治疗
KS是一种放射敏感性肿瘤，放疗仍然是局部CKS治疗的基石，总缓解率达到88-100%，完全缓解率达到58-93%，并在95-100%的患者中实现症状缓解。放疗对黏膜和皮肤病变也有效。多种放疗方案可用于姑息治疗和局部疾病控制，随机数据表明，大分割放疗方案与常规分割同样有效。
近距离放射治疗代表了一种替代放疗方式，对小病灶显示出高缓解率，尤其适用于老年患者或关注美容效果的情况。放疗通常耐受性良好，不良反应如干性脱屑、色素沉着过度和淋巴水肿，通常在随访期间改善。
3.1.2. 局部用药
与放疗的高缓解率相比，局部药物为局限性疾病患者提供了一种无创治疗选择。然而，其临床疗效各异，支持证据水平不一。局部用5%咪喹莫特乳膏作为Toll样受体7激动剂，可增强局部免疫激活，抑制血管生成并诱导内皮细胞凋亡。它已在皮肤KS中显示出抗肿瘤活性，约三分之一的患者报告完全缓解，另三分之一部分缓解。几项研究报告随访一年后无复发。此外，一项针对HIV阴性患者的开放标签I-II期研究报告了47%的缓解率，且耐受性良好。报告的不良反应通常较轻微，包括局部红斑、瘙痒和偶尔的流感样症状。
局部用0.1%阿利维A酸，通常每日使用两次，主要在HIV阳性患者中进行了研究；支持其在CKS中疗效的证据仍然有限。然而，一份病例报告描述了治疗3.5个月后病变接近完全缓解。阿利维A酸通过结合维甲酸受体和调节涉及细胞增殖、分化和凋亡的基因表达通路发挥作用。
3.1.3. 手术治疗
虽然局部干预在某些特定病例中可能是必要的，但手术治疗在KS管理中的作用有限，主要用于诊断目的或切除位于关键解剖部位的病变。一项针对非HIV感染成人的回顾性研究发现，接受广泛切除术的患者与采用其他治疗方式管理的患者，在预后方面无显著差异。
3.1.4. 病灶内化疗和免疫调节剂
病灶内化疗涉及将细胞毒性药物直接注射到KS病变中，允许高局部浓度，同时最大限度地减少全身毒性。据报道，病灶内注射长春新碱是治疗结节性病变的一种安全有效的方法，完全缓解率高达76%。同样，博来霉素联合电穿孔（电化学疗法）已显示出65-89%的完全缓解率。除了细胞毒药物外，病变周围注射干扰素（IFN）已被证明可促进KS病变消退。当与白介素-2联合使用时，这种效果可能会增强，因为这两种药物协同作用以放大局部免疫应答。然而，病灶内化疗或免疫疗法的使用仅限于具有小范围局部病变需要进行症状控制的患者，其在常规临床实践中的使用仍然相对不常见。
3.1.5. 冷冻疗法和激光
液氮冷冻疗法是皮肤KS的一种简单有效的治疗选择，特别是对于对全身治疗无反应或与美容效果不佳相关的病变。在一个系列中，63%（19/30）的患者实现了完全缓解且无复发。冷冻疗法与局部咪喹莫特的联合疗法在局限性皮肤KS中也显示出疗效。
长脉冲Nd:YAG激光比许多其他激光系统穿透更深的真皮层，是治疗丘疹结节性或更深层病变，特别是位于骨性突起上方病变的一种安全有效的选择。
基于现有证据，考虑到其强大的临床验证和高缓解率，放疗仍然是有症状局部病变的金标准。其他局部疗法，如病灶内化疗，可能适用于较小的病变，而冷冻疗法和激光疗法在CKS中获得的临床数据支持较为有限，因此应在选定的病例中考虑。
3.2. 全身治疗
KS被认为是由慢性KSHV感染驱动的全身性疾病。虽然无法实现治愈性治疗，但治疗旨在通过减少皮肤和内脏病变的数量和大小来实现持久的疾病控制。可用的全身疗法总结如下。
3.2.1. 细胞毒性化疗
脂质体蒽环类药物
聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）是KS最成熟的、公认的一线全身疗法。阿霉素通过嵌入DNA和抑制拓扑异构酶II发挥细胞毒作用，从而引起DNA链断裂和细胞凋亡。用聚乙二醇（PEG）涂层对常规阿霉素进行脂质体包封，可利用KS病变异常、高渗透性的脉管系统，使药物在KS病变内积累。与常规蒽环类药物相比，这种剂型还减少了对健康组织的暴露，从而最大限度地降低了全身毒性。
临床上，PLD实现了高缓解率和良好的安全性，通常每两到三周静脉给药20-30 mg/m2。在一项随机试验中，PLD在KS中显示出优于博来霉素-长春新碱联合方案的疗效和耐受性，PLD的总缓解率为46%，而联合方案为25%。
PLD的主要剂量限制性毒性是掌跖红斑感觉迟钝和黏膜炎。其他不良反应包括与常规阿霉素相比的轻度骨髓抑制和降低的心脏毒性；然而，当前美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议在开始治疗前进行超声心动图检查，之后定期复查。较少见的不良反应包括脱发、恶心和呕吐。
紫杉烷类
紫杉烷类，特别是紫杉醇，是微管稳定剂，可破坏有丝分裂所需的微管网络动态重组。重要的是，其临床活性已在非HIV相关KS人群的独立研究中得到具体验证。与其他常从HIV阳性队列推断证据的全身治疗不同，紫杉烷在CKS中的疗效得到了专门的II期前瞻性临床研究的支持。在迄今为止最大的CKS特异性队列中，每周使用紫杉醇（80-100 mg）实现了15.9%的完全缓解、63.7%的部分缓解和13.6%的疾病稳定，使得超过90%的病例实现了疾病控制。白蛋白结合型紫杉醇是紫杉醇的白蛋白结合剂型，无需类固醇预处理，通常在患有CKS的老年患者中耐受性更好。多西他赛研究较少，但已证明客观缓解率高达40%。中性粒细胞减少是主要的剂量限制性毒性，其次是疲劳和外周神经病变。
总体而言，紫杉烷类结合了抗有丝分裂和抗血管生成机制，并显示出持续的临床活性，使其成为非HIV相关KS有价值的全身治疗选择。
CKS管理中的一个关键限制是缺乏直接比较全身治疗的头对头随机对照试验。因此，临床共识主要基于回顾性分析和来自HIV相关队列的数据。
在此框架下，由于PLD具有良好的安全性特征和公认的疗效，它仍然是CKS首选的一线全身疗法。而紫杉烷类通常保留用于PLD耐药或不耐受的情况。其他化疗药物，包括长春碱、吉西他滨、长春瑞滨、依托泊苷和博来霉素，可被视为二线替代方案，但通常不作为一线治疗推荐。
3.2.2. 抗血管生成药物
血管生成在KS发病机制中起着关键作用，由KSHV诱导的血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）分泌驱动，这些因子促进血管通透性、水肿和肿瘤进展，这些过程对肿瘤生长至关重要。来那度胺和泊马度胺是沙利度胺类似物，它们结合cereblon（一种泛素连接酶复合物蛋白），导致增殖减少和细胞凋亡诱导。此外，它们通过下调VEGF和其他促血管生成细胞因子来抑制血管生成。在HIV阴性KS中，泊马度胺在I/II期试验中实现了80%的缓解率，现已获FDA批准用于HIV阳性和HIV阴性患者的KS治疗，通常耐受性良好，但存在潜在的肝毒性和骨髓毒性。来那度胺显示出更温和的活性，缓解率从无缓解到高达40%的患者部分缓解不等。
mTOR抑制剂，如西罗莫司和替西罗莫司，可减少VEGF分泌，在移植后KS中有效，通常从钙调神经磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司。然而，西罗莫司在经典KS中未显示出有意义的获益，因为其免疫抑制作用可能超过其抗肿瘤活性。
索拉非尼和帕唑帕尼是口服多激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗增殖活性，旨在靶向VEGF驱动的信号通路。同样靶向成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）的帕唑帕尼已被批准用于肾细胞癌和软组织肉瘤；然而，在KS中的临床证据仍然有限，仅报告了单个完全缓解病例。
贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，可结合可溶性VEGF，从而阻断VEGF-受体相互作用并抑制内皮细胞增殖和血管生成。在一项KS的II期研究中，贝伐珠单抗实现了31%的总缓解率。聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）与贝伐珠单抗的联合治疗实现了56%的缓解率和6.9个月的中位无进展生存期，但与PLD单药治疗相比无明显优势。
尽管活性有限且可能出现耐药性，抗血管生成药物仍然是一种有前景的治疗策略，尤其是在联合方案中。血管生成通路与免疫系统之间的双向串扰为将抗血管生成疗法与免疫疗法相结合提供了强有力的理论依据，这种方法已在其他几种恶性肿瘤中获得批准，并可能适用于KS。
3.2.3. 免疫疗法
来自早期KS病变的证据表明免疫反应在肿瘤发展中起着积极作用，这些病变显示出密集的免疫浸润和丰富的促炎细胞因子。在一项针对18名进展性经典KS老年患者的II期试验中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗实现了78-93%的缓解率。毒性可管理，3-4级不良事件发生率为22%。在一项包括经典和地方性KS患者的多中心、单臂、II期研究中，帕博利珠单抗实现了71%的总缓解率，且应答持久，安全性可接受。
在经典KS中，低剂量干扰素也报告了缓解，通常皮下给药，每周三次，每次3-5百万IU。然而，这种治疗现已很少使用，且支持的临床数据仍然有限。
目前，尚未在CKS中进行免疫疗法与抗血管生成药物之间的直接比较试验。间接证据表明，免疫疗法可能提供更高的缓解率和更持久的缓解，同时保持可接受的安全性，但需要监测免疫相关不良事件。抗血管生成药物仍然是一个重要的治疗选择，特别适用于不适合免疫疗法或有免疫检查点阻断禁忌症的患者。总体而言，在CKS中，免疫疗法似乎比抗血管生成药物具有更高的缓解率和更持久的疾病控制，尽管两种方法具有不同的毒性特征和临床适应症。
4. 临床试验与新型疗法
对于CKS，对新型、耐受性良好的口服疗法仍存在显著的未满足需求，治疗应根据患者的体能状况和整体临床状况进行个体化。因此，对创新治疗策略的探索正在进行中，几种新兴方法目前正在临床试验中评估。CKS中关键的正在进行中的临床试验总结如下。
CDK4/6抑制剂阿贝西利的持续试验在一小部分HIV阳性和HIV阴性KS患者中展示了84%的缓解率，可能是通过抑制v-cyclin介导的CDK6激活实现的。
在一项I期试验中，efineptakin alfa（NT-17），一种长效白介素-7（IL-7）融合蛋白，旨在增强宿主T细胞介导的对KSHV驱动肿瘤的免疫力，实现了42.9%的总缓解率。值得注意的是，所有应答者均为HIV阳性，尽管该研究也包括了HIV阴性患者。
临床试验NCT04305691正在研究伊沙佐米，这是一种广泛用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂，目前正在进行针对KS的II期试验评估。
NHS-IL-12（临床试验ID NCT04303117），一种由白介素-12和NHS76组成的融合蛋白，在临床前模型中显示出免疫激活和抗肿瘤活性。目前正在研究其单药或与M7824（一种双功能抗PD-L1/TGF-β融合蛋白）联合治疗KS。
血管生成在KS发病机制中起着核心作用。缺氧诱导因子1α（HIF-1α）是肿瘤生长的关键调节因子，也能增强HHV-8基因表达和裂解复制。地高辛目前正在II期多中心KADIG-01试验中作为潜在的HIF-1α抑制剂进行评估。此外，地高辛已证明对其他疱疹病毒（如巨细胞病毒和单纯疱疹病毒）具有抗病毒活性。
BPTF基因的错义突变已被确定为KSHV诱导癌变的单基因遗传易感因素，突出了BPTF作为未来药物开发的潜在治疗靶点。
最后，II期试验（ID NCT02799485）正在评估一种重组EphB4-HSA融合蛋白，该蛋白在临床前研究中显示出抗血管生成活性，提示了KS的另一种潜在治疗策略。
5. 未来展望
展望未来，CKS的治疗格局正朝着“去化疗”的范式转变。主要的未满足临床需求仍然是开发适合长期用于有多种合并症的老年人群的口服、低毒性药物。尽管针对阿贝西利和伊沙佐米等药物的持续试验前景广阔，但未来的研究应优先考虑CKS特异性队列，而不是依赖于从HIV相关KS外推的数据。从机制角度看，靶向肿瘤微环境和血管生成-缺氧轴（例如，用地高辛等抑制剂）可能比常规细胞毒治疗代表更先进的方法。此外，识别遗传易感因素，如BPTF突变，可能为个性化医疗铺平道路。
最终，目标是通过个体化治疗方法，在保持生活质量的同时，将CKS转变为一种可管理的慢性病。总的来说，这些方法有潜力扩大CKS的可用治疗选择。持续的研究对于加强证据基础和改进疾病管理至关重要。
经典卡波西肉瘤（CKS）管理中另一个尚未解决的重要问题是全身治疗的最佳持续时间。缺乏关于治疗持续时间的前瞻性数据，大多数建议是从HIV相关KS的研究中推断出来的。在临床实践中，全身化疗（最常用的是聚乙二醇化脂质体阿霉素或紫杉醇）通常持续给药直至达到最大缓解或缓解平台期，或出现不可接受的毒性。几项研究使用了大约6个周期，每2-3周一次，尽管周期数常根据反应和耐受性个体化。由于CKS通常呈慢性和复发性病程，治疗也可以在缓解后中断，并在复发时重新引入，支持间歇性疾病控制策略而非持续治疗。需要进一步的前瞻性研究来确定全身治疗的最佳持续时间和顺序。
