用于心脏患者管理的快速定量尿氯化物检测方法及电导率校正技术

《Biosensors and Bioelectronics》：Rapid Quantitative Urinary Chloride Sensing with Conductivity Correction for Cardiac Patient Management

尿氯检测电化学平台通过双电流密度校准和电导率校正策略，实现10-200 mM生理浓度范围快速精准测量，机器学习提升R2至0.98。

　　

Archi Agrawal|Trevor Kempen|Alyssa Schubert|Anna Harrington|James Ashton-Miller|Michael P. Dorsch|Scott L. Hummel|Mark A. Burns|Sanaz Habibi

美国密歇根大学材料科学与工程系，安娜堡，密歇根州

摘要

我们提出了一种快速、准确且微型化的电化学平台，用于通过计时电位法结合导电率测量来检测尿液中的氯化物含量。该平台使用丝印电极进行检测。计时电位法用于测量模拟电解质溶液（UMES）的尿液中生理氯化物浓度（10–200 mM），以及来自从高盐饮食转为低盐饮食的研究参与者的尿液样本。在UMES条件下，计时电位法中使用的电流密度在60–960 A/m²之间进行了系统优化；然而，没有一种单一的电流密度能够覆盖整个生理相关的氯化物浓度范围。因此，我们分别使用120 A/m²和600 A/m²的电流密度构建了两条独立的校准曲线，以覆盖10–50 mM和50–200 mM的氯化物浓度范围。此外，我们的研究还发现样品的导电率（3–42 mS/cm）会对氯化物测量结果产生显著影响。为此，我们采用了两种独立的校正策略：一种启发式统计方法和一种机器学习方法。启发式统计方法将决定系数（R²）从0.81（未校正）提高到了0.95（校正后）。基于XGBoost算法的机器学习方法在训练集上的R²值为0.98，在独立测试集上的R²值为0.93。

引言

精确测量氯化物水平有助于管理心血管疾病，尤其是心力衰竭（HF）和高血压（Arora, 2023; Grodin等人, 2016; ter Maaten等人, 2016; Zandijk等人, 2021）。这些心血管疾病影响全球近6400万人，并与较高的发病率和死亡率相关（Bozkurt等人, 2025; Shahim等人, 2023）。当前的医疗指南强调低盐饮食作为预防和治疗心血管疾病的主要方法（Jones等人, 2025; Chrysohoou等人, 2022; Gay等人, 2016）。然而，通过问卷或自我报告来测量盐的摄入量既繁琐又容易产生偏差，且无法为医疗提供者或患者提供实时反馈（Cobb等人, 2014）。对于经常出现液体超负荷和容量充血的心力衰竭患者，通常会开具袢利尿剂（Arumugham & Shahin, 2024; Casu & Merella, 2015; Magdy等人, 2022; Shahim等人, 2023）。通过利尿剂快速而完全地缓解充血可以改善症状和临床结果，但这可能具有挑战性（Pagnesi等人, 2025）。利尿剂治疗的反应通常通过监测每日体重变化和尿量来评估。然而，这些参数存在时间延迟且容易测量不准确，这凸显了快速精确监测以优化患者结果和减少并发症的必要性（Konerman等人, 2022）。

测量尿液中的电解质可以帮助识别利尿剂抵抗情况并指导剂量调整；在利尿剂治疗期间监测的电解质中，氯化物被认为尤为重要（Aletras等人, 2025; Kataoka, 2021; Zandijk等人, 2021）。氯化物是体内的一种关键离子，有助于维持体液平衡、控制酸度水平，并支持正常的心脏和肾脏功能（Berend等人, 2012; Raut等人, 2024）。尽管临床医生在治疗心力衰竭时通常关注钠的水平，因为钠与液体潴留和容量超负荷有关，但最新证据表明氯化物在预测死亡率和治疗反应方面同样重要（Aletras等人, 2025）。氯化物水平的失衡可能会加重症状、降低利尿剂的效果（Kataoka, 2021）、延长住院时间，并导致心律失常和肌肉无力等并发症（Huxel等人, 2025; Schwinger & Erdmann, 1992）。一种可靠、快速且准确的设备能够定期监测氯化物水平，从而改善利尿剂的管理并可能改善心力衰竭的治疗效果。

最常用的临床方法包括离子选择性电极（ISE）、库仑法和比色技术，这些方法可以应用于血液或尿液样本（Rayana等人, 2006）。ISE具有高灵敏度和快速周转时间；然而，它们需要复杂的仪器、严格的校准和熟练的操作人员。传统的实验室方法包括库仑滴定，其中氯化物通过与电生成的银离子进行滴定来测量（Cotlove等人, 1958）。尽管准确，但库仑法需要台式仪器、定期的电极维护，并且不便于携带，因此不太适合现场检测。比色测定依赖于试剂与氯化物形成有色复合物，虽然简单，但在一些临床实验室中用于筛查，但通常特异性较低，可能受到样品颜色或浊度的影响（Crockson, 1963）。总体而言，这些传统方法强调了需要更快、更简单、更可靠的氯化物测量方法，以适应分散式或床边应用。

除了标准临床检测方法外，还开发了几种创新的电化学方法，利用专用传感器和电极来检测氯化物（Ke, 2020）。Trnkova等人使用了定制了固体AgNO₃和/或固体银颗粒的碳糊电极（CPE），并采用了安培电化学技术（Trnkova等人, 2008）。类似地，Patella等人使用从回收的CD盘中获得的基于银的电极，通过线性扫描伏安法检测氯化物离子（Patella等人, 2022）。Lopresti等人使用相同的电化学技术开发了一种可穿戴的基于银的电化学传感器，用于检测汗液中的氯化物（Lopresti等人, 2022）。我们实验室之前的工作研究了在不同电流密度下的多步计时电位法，以测量广泛的氯化物浓度并评估传感器的重复使用性（Nelson等人, 2023; Schubert等人, 2025）。虽然这些研究展示了有前景的电化学氯化物检测策略，但还需要进一步改进，以实现快速、准确和用户友好的解决方案，特别是对于像尿液这样的复杂样本。

本研究的目标是测量生理相关的尿液氯化物浓度，范围为10至200 mM（Wang等人, 2013）。我们开发了一种电化学计时电位传感器来测量尿液中的氯化物浓度，并结合了一个导电率传感器以获得更精确的测量结果。通过将样品导电率纳入分析，提高了尿液氯化物测量的准确性。对于尿液导电率的测量，我们开发了一种使用金丝印电极的电化学传感器来测量样品的体积电阻，从而计算其导电率。我们开发的方法提供了一种微型化且准确的解决方案，能够在几秒钟内提供氯化物浓度结果。

部分摘录

氯化物测量

氯化物测量利用了计时电位法，这是一种恒电流电化学技术，其中银工作电极在氯化物离子存在下被氧化形成AgCl（方程式（1））。$$

当电极附近的氯化物耗尽时，测量电压会急剧增加，表明进入了一个新的电化学过程（Abbas等人, 2013; Baur, 2007; Nelson等人, 2023）。局部氯化物离子耗尽的精确时刻被称为拐点

材料和试剂

氯化钠（NaCl）和硫酸钠（Na₂SO₄的纯度均大于99%，购自Sigma-Aldrich（美国密苏里州圣路易斯）。去离子水购自Fisher BioReagents（美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）和Avantor（美国宾夕法尼亚州Radnor Township）。名为DRP-C013和DRP-220AT的丝印电极购自Metrohm Dropsens（西班牙奥维耶多）。SP-200电位计（Biologic Science Instruments，法国Seyssinet-Pariset）用于施加电化学技术。导电率探针Orion?

结果与讨论

在本节中，我们介绍了一种集成了氯化物和导电率测量的新型尿液氯化物传感平台。使用启发式统计方法和机器学习算法对高血压患者的临床试验尿液样本进行了验证和优化。

结论

在这项研究中，我们开发了一种快速且微型化的电化学平台，用于量化尿液中的氯化物，结合了计时电位法和丝印电极上的导电率测量。使用双重电流密度使得能够在生理范围内（10–200 mM）准确检测氯化物，解决了尿液样本中的变异性问题。我们的结果表明，导电率校正对于可靠测量至关重要。

CRediT作者贡献声明

James Ashton-Miller：撰写 – 审稿与编辑、监督、项目管理、资金获取。Anna Harrington：撰写 – 审稿与编辑、方法论、数据分析。Scott L. Hummel：撰写 – 审稿与编辑、资源管理、项目管理、资金获取、概念构思。Michael P. Dorsch：撰写 – 审稿与编辑、资源管理、资金获取、概念构思。Sanaz Habibi：撰写 – 原初草稿、可视化、验证

未引用的参考文献

42 CFR 493.931 -- 常规化学；2025 AHA；Brinkman和Sharma，2025；ter Maaten等人，2016。

利益冲突声明

? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Mark A. Burns持有密歇根大学的专利申请。如果还有其他作者，他们声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。