探讨抗生素使用与耐药性之间的关联：以加泰罗尼亚（西班牙）的数据为例，采用阈值回归方法进行分析

《BMJ Public Health》：Exploring the association of antibiotic consumption on resistance: evidence from Catalonia (Spain) using a threshold regression approach

　　摘要
引言
本研究旨在从个体层面实证识别抗生素耐药性的关键预测因素，并评估随着累积的抗生素日剂量（DDD）水平超过特定阈值，抗生素使用与耐药性之间的关系如何演变。为了捕捉这些非线性动态，我们采用了阈值回归框架。

方法
我们进行了一项基于人群的纵向观察性研究，使用了加泰罗尼亚地区2014年至2021年的综合行政数据集，研究对象为1965年之前出生的2,924,590名个体，这些个体处于全民医疗体系下。通过诊断代码识别抗生素耐药性，在研究期间有17,466名个体（0.6%）出现耐药性。抗生素暴露量定义为每DDD分发的系统抗生素（ATC J01）的数量，计算方法为累计消耗量加上连续六个月的最大使用量之和。我们运用了机器学习技术（逻辑回归、决策树、随机森林和梯度提升算法，并将它们组合在一个堆叠集成模型中）来识别与抗生素耐药性相关的因素，同时考虑了社会人口统计特征、疾病状态、地区因素和抗生素消耗量。使用标准分类指标评估了模型的性能。通过遗传算法优化的阈值回归模型被用来检测累积抗生素消耗量与耐药性之间的关系中的非线性。

结果
机器学习模型在堆叠模型中表现出良好的预测性能（曲线下面积为0.90，95%置信区间为0.90至0.91；0.83，95%置信区间为0.82至0.83）。抗生素消耗量被证明是耐药性的最强预测因素之一。阈值回归显示，在超过特定DDD阈值后，累积抗生素使用量与耐药性之间的关联存在显著异质性，表明在高水平下的额外消耗与耐药性的增加幅度较小。

结论
这些发现表明，针对过度使用抗生素的干预措施，特别是在已确定的阈值以下，并根据特定的社会人口统计和地区背景进行定制，可能有助于缓解抗生素耐药性。考虑非线性的消耗-耐药性动态对于制定抗生素管理政策至关重要。

关于该主题的现有知识
人群层面的研究表明，较高的抗生素使用量与耐药性的增加有关，先前的研究也表明这种关系可能是非线性的，但在全民医疗体系内关于累积暴露阈值的个体层面证据仍然很少。

本研究的新贡献
本研究提供了个体层面的证据，证明累积的抗生素消耗量是耐药性的最强预测因素之一，并确定了超过特定DDD阈值后，耐药性的边际关联会减弱，同时强调了年龄、疾病状态和共病的作用。

本研究可能对研究、实践或政策产生的影响
研究结果表明，通过监测随时间变化的累积抗生素暴露量，并在达到高暴露阈值之前优先采取干预措施，特别是在老年人和临床复杂人群中，可以改善抗生素管理。

引言
抗生素耐药性（AR）发生在细菌进化出能够使其在应能杀死或抑制其生长的抗生素作用下存活的机制时。这些机制包括酶失活（β-内酰胺酶分解青霉素和头孢菌素）、靶点改变（核糖体RNA的变化可导致大环内酯类抗生素耐药性）、外排泵（细菌利用膜蛋白将抗生素排出细胞；这种机制在四环素和氟喹诺酮类抗生素的耐药性中很常见）、通透性降低（膜孔蛋白的变化减少了抗生素的进入，尤其是在革兰氏阴性菌中）以及绕过途径（细菌发展出替代的代谢途径以规避抗生素的作用，例如通过替代的叶酸合成途径对抗磺胺类药物）。1 AR使得标准治疗无效，导致医疗成本增加和死亡率上升。主要驱动因素包括人类、动物和农业中抗生素的过度使用和滥用。2
测量方法涉及对细菌分离株进行实验室检测，以确定其对各种抗生素的敏感性。通过汇总这些实验室数据并与其他来源结合，可以为特定人群或国家计算一些关键指标，包括耐药率（对特定抗生素耐药的分离株比例）和药物耐药性指数（结合多种病原体和抗生素的耐药性数据的综合指标），这些指标与抗生素消耗量（通常以DDD衡量）相关。因此，ResistanceMap（一个汇总全球抗菌药物使用和耐药性数据的交互式图表和地图集合）1显示了不同抗生素和国家之间的耐药率存在显著差异。世界卫生组织通过全球抗菌药物耐药性和使用监测系统收集并发布抗生素消耗量和耐药性数据。3 欧洲疾病预防控制中心通过ESAC-Net监测欧洲的抗菌药物消耗情况。4
最近的一篇文章估计了1990年至2021年间22种病原体、84种病原体-药物组合和11种感染综合征在204个国家和地区中的全年龄组和特定年龄组的死亡人数及伤残调整生命年。5 近几十年来，全球范围内AR及其相关疾病负担一直在增加，尤其是在老年人中。2021年，估计有471万（95%不确定性区间为423万至519万）例死亡与细菌AR有关，其中114万（100万至128万）例死亡归因于细菌AR。70岁及以上的成年人死亡人数增加了80%以上。6
抗生素的过度使用和滥用（例如，用于病毒感染或未完成规定的疗程）通过杀死敏感细菌同时允许耐药菌株存活和繁殖，从而加速了耐药细菌的进化。广谱抗生素的过度使用（世界卫生组织将其归类为“警戒”和“储备”）尤其成问题，因为这些药物更有可能促进耐药性的产生。7 AR引发了对未来有效治疗方法可用性的担忧、住院时间延长和更高的医疗成本。在重症监护中，对一线抗生素的耐药性增加导致对储备抗生素的需求增加。8 欧洲地区的一份广泛抗菌药物耐药性报告确认了肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌对第三代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素的高耐药性。9 制定有效的抗生素管理政策至关重要，欧盟通过预防、管理、诊断和政策协调等针对性项目来应对AR。10 抗生素消耗量是AR的一个驱动因素。11 补充性研究强调了不同地区抗生素使用量的显著差异，使用量范围从每千人4.4DDD到64.4DDD不等。9 阿莫西林和阿莫西林/克拉维酸是最常用的抗生素。3 高收入国家消耗过多的抗生素，而低收入和中等收入国家预计消耗量将增加。12 在欧洲（欧盟27国加上冰岛和挪威），2022年，每千人每天用于系统治疗的抗生素（ATC J01组）的消耗量范围为9.1至33.5DDD。13
先前的研究使用时间序列分析来研究抗生素使用与耐药性之间的关系。14 估计必须考虑关系的非线性、效应的时间分布以及累积消耗量可能比当前消耗量更重要的可能性。近期文献建议使用阈值回归（多变量自适应回归样条），该方法可以识别关系从无关联转变为正关联的点。14 15
本研究的主要目的是在整个人群队列中识别AR的关键个体层面预测因素，并量化抗生素消耗量与耐药性之间的关系。次要目标是：（1）评估机器学习（ML）模型在识别高风险AR个体方面的预测性能；（2）通过识别累积抗生素使用中的阈值效应来检查消耗-耐药性关系中的潜在非线性；（3）评估在全民医疗体系内不同累积暴露水平下抗生素消耗量的关联变化。为了实现这些目标，我们分析了2014年至2021年期间加泰罗尼亚地区的个体层面行政数据。

方法
数据来源
我们使用了加泰罗尼亚健康质量与评估机构的大型行政数据集，其中包含了1965年之前出生的加泰罗尼亚人群的多个医疗提供者的信息。这项研究基于回顾性行政数据（2,924,590名个体）进行纵向观察分析；尽管个体层面数据跨越了多年，但没有进行事件发生时间或生存建模。限制在1965年之前出生的个体是为了反映可用行政数据的结构。该分析重点关注疾病发生率较高、医疗利用度和累积抗生素暴露量较高的人群，确保AR诊断的充分发生率和阈值效应的可解释性。
该数据库包含2014年1月至2021年10月关于初级保健、住院和急诊护理的信息。文件中包含个体的标识符、就诊日期（以及住院时长）、年龄以及所有诊断和治疗的详细信息。在加泰罗尼亚，直到2017年，诊断使用的是国际疾病分类（ICD-9）。诊断以顺序方式显示，表明该次就诊的主要诊断和次要诊断列表。其他文件提供了关于ATC3级别分发的药物总数的信息，包括医院药房的分发药物。文件还包括医生或护士关于患者临床历史、体重指数和烟草消费情况的陈述。
通过唯一的个人标识符，所有提供者之间的数据文件以及一些人口统计信息（性别、出生日期和药物共付水平（基于家庭年收入，作为社会经济地位的代理指标）、居住的市镇、国籍、死亡日期以及所属的健康区域）相互关联。死亡被作为二元协变量纳入，定义为在AR诊断之前（或对于非耐药个体，在随访结束之前）发生。数据库还包含了个体所属的调整后的疾病组（GMA）。GMA是一种适应西班牙医疗系统的疾病测量工具，由31个互斥的组组成，分数越高表示健康状况越差。除了GMA，我们还考虑了特定常见共病的存在。GMA以类似于Charlson或Elixhauser指数的概念方式捕捉了整体临床复杂性和多病状态的严重程度，而个别共病反映了特定条件的存在。使用标准诊断检查评估了GMA与个体诊断之间的多重共线性，没有发现问题性的冗余；因此，两者都被保留下来以捕捉疾病的互补维度。鉴于诊断记录截至ICD-9的2017年及以后使用ICD-10，我们使用卫生部门的工具将所有代码转换为ICD-9来构建共病。最常见的共病包括高血压、精神疾病、肿瘤、尿路感染、急性鼻窦炎、血脂异常、肾衰竭和糖尿病，这些共病的患病率超过25%。所有共病，包括急性鼻窦炎和尿路感染，都被定义为二元指标，反映在研究期间（或对于非耐药个体，在随访结束之前）是否曾经记录过这些诊断。

结果变量和抗生素消耗量：定义和描述
结果变量是AR的二元存在。它是根据ICD9中的以下诊断记录的：V093、V094、V095、V0950、V0951、V096、V097、V0970、V0971、V098、V0980、V0981、V099、V0990和V0991以及ICD10中的Z16、Z161、Z1610、Z1611、Z1612、Z1619、Z162、Z1620、Z1621、Z1622、Z1623、Z1624、Z1629、Z163、Z1630、Z1631、Z1632、Z1633、Z1639、Z1634、Z16341和Z16342。在我们的数据集中，只有17,466名个体在考虑的提供者（初级中心、医院或急诊室）中有这些诊断之一，占总人口1965年之前出生的0.6%。随着时间的推移，考虑到ICD-10代码后（2018年1月），新病例数量有所增加。见图1了解这一演变。
图1显示了研究期间（2014-2021年）每年新诊断的抗生素耐药性病例数量，说明了研究人群中记录的耐药性的时间趋势。直到2017年12月，系统中使用的是ICD-9代码。ICD-9是第九版国际疾病分类。
抗生素消耗量使用J01 ATC3代码测量，并以DDD表示。只考虑了耐药性出现之前的消耗量，确保暴露发生在结果之前。我们考虑了当前时期的消耗量和累积消耗量。在整个研究期间，未诊断出AR的个体的平均每月抗生素DDD消耗量为0.5DDD，而在预诊断期间被诊断出的个体的消耗量为2.23DDD。将整个时期的总体抗生素消耗量汇总后，这些数字分别为41.99DDD和169.55DDD。图2显示2014-2021年期间总体消耗量有所下降。
表1提供了描述性统计，区分了在考虑期间任何时候有或没有AR的人群。在通常与抗生素耐药性（AR）相关的协变量（性别、发病率状态、年龄、死亡情况和社会经济地位）之间存在统计学上的显著差异。然而，这种显著性受到了大样本量的影响。尽管这导致了非耐药组和耐药组之间的样本不平衡，但我们的初衷是识别主要预测因素，而不是寻找因果关系。表1•按研究期间是否存在抗生素耐药性分层的研究人群描述性特征。为了我们的目的，我们最终将数据合并到个体层面，以估计影响抗生素消费与AR关系的最具有预测性的因素以及累积/最大DDD抗生素消费量。关于我们的结果变量，我们将数据合并以计算整个时期的累积DDD或连续六个月的最大DDD。这两个变量高度相关（r=0.823）。

在我们的预测模型中，我们考虑了与多个方面相关的广泛协变量列表：（1）社会人口统计信息（年龄、性别、国籍、研究期间的死亡情况和共付水平）；（2）通过使用GMA和数据库中该年龄段更常见疾病的列表来表示的个体发病率状态（高血压、任何精神疾病、肿瘤、尿路感染、急性鼻窦炎、血脂异常、肾衰竭和糖尿病）；（3）卫生区域；（4）除抗生素外的ATC3级别的药物消费。

在数据预处理之后，估计了包括逻辑回归（LR）、决策树（DT）、随机森林（RF）和极端梯度提升（XGB）在内的模型。应用了80/20的训练/测试分割。仅在训练集中使用了χ2特征选择来减少噪声。在交叉验证和模型拟合之前，χ2特征选择在训练集上应用了一次。测试集保持完全独立，在特征选择、模型训练或超参数调整的任何阶段都没有使用，以避免信息泄露到最终的性能评估中。鉴于类别不平衡，采用了成本敏感的学习方法，而不是随机欠采样。具体来说，拟合了加权类别的模型，在损失函数中为少数类分配了更高的误分类成本，同时在训练集和测试集中保持原始类别分布不变，以允许无偏评估。尽管已经提出了针对不平衡分类的知情欠采样方法，但由于预测变量空间的异质性和高维度，包括地区级指标，在这种设置中没有优先考虑基于距离的方法。这种方法保留了完整的人口结构，同时确保了计算的可扩展性。数据使用z分数标准化进行了标准化。超参数使用五折交叉验证进行调整，以准确率为指标。我们还使用了堆叠集成方法，结合了LR、DT、RF和XGB的预测结果，通过LR作为元学习器。性能使用曲线下面积（AUC）、准确率、精确度、敏感性、特异性和F-Measure进行评估。置信区间（CIs）是使用自助重采样获得的。模型校准是使用基于预测概率的校准曲线进行的，概率输出使用Platt缩放（Sigmoid方法）通过交叉验证校准进行校准。计算了变量重要性以识别关键预测因素。计算了Shapley值以评估预测因素与AR之间的关联，从而确保模型的可解释性。对于基于树的分类器，Shapley值反映了在概率转换之前的对模型输出的贡献。在这项研究中，Shapley值是使用应用于堆叠模型中RF组件的基于树的解释器计算的。Shapley值用作模型归因度量，描述相对特征影响和关联方向，而不是作为可解释的边际效应或对个体水平预测风险的精确加法贡献。Shapley值是在标准特征独立性假设下计算的，因此应解释为特征影响的描述性度量，而不是因果效应。

本节描述了用于表征累积抗生素消费与AR之间非线性关联的阈值回归框架，以及基于进化算法的优化策略。机器学习分析的结果并没有直接指导阈值回归模型的制定。

阈值回归技术在全数据集中探索累积抗生素消费是否存在阈值。我们测试了1到5个阈值（g），使用BIC来获得最佳配置。我们考虑了以下多阈值回归模型。其中，是因变量（AR），是阈值变量（累积抗生素消费或连续六个月的最大值），是指示是否处于该阈值区域的指示函数，是j从1到m+1变化的回归系数，m是变量被分割的阈值数量。是其他k个不依赖于阈值的变量（只有d依赖于阈值），以及它们的回归系数。阈值参数限制在的10%修剪值之间，即，其中和。我们通过测试阈值模型（1）相对于没有阈值的线性模型是否显著来测试阈值的存在。

我们使用DNA Stata模块中的遗传算法来估计多个计算上可行的阈值模型（1）。需要为DNA算法的计算设置特定参数，根据文献，我们将这些参数设置为在线补充表A1中指示的值。对于每个阈值，我们设置要优化的函数。该函数是计算所有可能阈值下的残差平方和，以确定最佳配置。随后，我们比较了不同的阈值，计算了BIC并选择了最佳选项。我们使用差分进化算法应用了相同的设计来验证我们的发现，并用其他进化算法进行了验证。结果几乎一致。

我们的主要兴趣是识别引起DDD抗生素消费与AR诊断之间不同差异的阈值（g）。根据先前的研究，这些参数即使没有工具变量也可以识别并且一致可估计，这表明可能存在内生性。在计算这些阈值之后，我们进行了回归分析以评估抗生素消费与耐药性之间的关联。我们使用两种策略估计了多阈值回归模型。在第一种策略中，我们考虑了整个数据集；在第二种策略中，我们只为抗生素消费呈阳性的个体计算了阈值。在这个模型中，包括了Mills比率来解决选择偏差，排除限制考虑了健康和卫生区域的固定效应（个体在起始时期的居住地）。

ML结果在线补充表A2报告了对应于LR和ML算法的性能指标。鉴于AR的患病率非常低（0.6%），尽管具有可接受的区分能力，精确度和F1分数必然较低。因此，模型评估主要集中在阈值独立的区分（AUC）、类别特定指标和校准上。在最终的堆叠模型中（在线补充表A2，第6列），整体分类指标超过了83%，准确率为0.83（95% CI 0.82至0.83），特异性为0.81（95% CI 0.79至0.82），敏感性为0.84（95% CI 0.83至0.86）。AUC总结了不同分类阈值之间的真正例率和假正例率之间的权衡；接近1的值表示更好的区分能力。在这项研究中，AUC为0.90（95% CI 0.90至0.91），结合类别特定指标和校准结果解释时表明了良好的区分能力。校准曲线显示在低风险范围内预测概率和观察结果之间有合理的一致性，其中大多数预测集中在该范围内（在线补充图A1），鉴于研究人群中AR的患病率非常低，这是预期的。

接下来，我们计算了堆叠模型中每种ML方法的系数。RF是贡献最大的技术。LR、DT和XGB分别贡献了26.0%、11.1%和26.3%。图3展示了使用加权类别学习的最终堆叠模型中变量的相对重要性排名，重要性得分标准化为最大值100。这些分数反映了每个预测因素对模型预测性能的贡献，而不是效应大小或因果影响。为了表征关联的方向和异质性，分别计算了Shapley值（见在线补充图A2）。SHAP分析表明，较高的整体发病率状态和较老的年龄与模型预测的积极贡献一致相关。合并症如血脂异常和高血压也显示出主要的正SHAP值，尽管在个体层面存在显著的异质性。累积抗生素暴露的度量，特别是连续六个月的最大DDD，表现出非线性模式，较高的暴露水平对预测风险有积极贡献，而较低的水平则与最小或负贡献相关。社会经济和背景指标，包括药物共付水平和国籍，以及区域指标和选定的药物消费类别，显示出更多异质性和通常较小的效应。总体而言，这些发现描述了预测因素如何影响模型预测，而不是个体水平的风险或因果效应。

阈值回归结果在线补充表A3展示了使用抗生素DDD消费作为阈值变量的两个阈值的结果，因为超过两个阈值的估计并没有显著改善（见图4）。残差平方的总和几乎相等：16,977.5（1个阈值），16,970.3（2个阈值），16,969.7（3个阈值），16,969.3（4个阈值），16,969.2（5个阈值），相对于没有阈值的情况（17,007.3）较低。

图3展示了使用加权类别学习的最终堆叠模型中变量的相对重要性排名，重要性得分标准化为最大值100。这些分数反映了每个预测因素对模型预测性能的贡献，而不是效应大小或因果影响。为了表征关联的方向和异质性，分别计算了Shapley值（见在线补充图A2）。SHAP分析表明，较高的整体发病率状态和较老的年龄与模型预测的积极贡献一致相关。合并症如血脂异常和高血压也显示出主要的正SHAP值，尽管在个体层面存在显著异质性。累积抗生素暴露的度量，特别是连续六个月的最大DDD，表现出非线性模式，较高的暴露水平对预测风险有积极贡献，而较低的水平则与最小或负贡献相关。社会经济和背景指标，包括药物共付水平和国籍，以及区域指标和选定的药物消费类别，显示出更多异质性和通常较小的效应。总体而言，这些发现描述了预测因素如何影响模型预测，而不是个体水平的风险或因果效应。

阈值回归结果在线补充表A3展示了使用抗生素DDD消费作为阈值变量的两个阈值的结果，因为超过两个阈值的估计并没有显著改善（见图4）。残差平方的总和几乎相等：16,977.5（1个阈值），16,970.3（2个阈值），16,969.7（3个阈值），16,969.3（4个阈值），16,969.2（5个阈值），相对于没有阈值的情况（17,007.3）较低。

图4计算了堆叠模型中每种ML方法的系数。RF是贡献最大的技术。LR、DT和XGB分别贡献了26.0%、11.1%和26.3%。图3展示了使用加权类别学习的最终堆叠模型中变量的相对重要性排名，重要性得分标准化为最大值100。这些分数反映了每个预测因素对模型预测性能的贡献，而不是效应大小或因果影响。为了表征关联的方向和异质性，分别计算了Shapley值（见在线补充图A2）。SHAP分析表明，较高的整体发病率状态和较老的年龄与模型预测的积极贡献一致相关。并发症如血脂异常和高血压也显示出主要的正SHAP值，尽管在个体层面存在显著异质性。累积抗生素暴露的度量，特别是连续六个月的最大DDD，表现出非线性模式，较高的暴露水平对预测风险有积极贡献，而较低的水平则与最小或负贡献相关。社会经济和背景指标，包括药物共付水平和国籍，以及区域指标和选定的药物消费类别，显示出更多异质性和通常较小的效应。总体而言，这些发现描述了预测因素如何影响模型预测，而不是个体水平的风险或因果效应。

变量重要性排名来自堆叠机器学习模型。较高的值表示与抗生素耐药性的关联更强，对预测性能的贡献更大。DDD定义为每日剂量。

阈值回归结果在线补充表A3展示了使用抗生素DDD消费作为阈值变量的两个阈值的结果，因为超过两个阈值的估计并没有显著改善（见图4）。残差平方的总和几乎相等：16,977.5（1个阈值），16,970.3（2个阈值），16,969.7（3个阈值），16,969.3（4个阈值），16,969.2（5个阈值），相对于没有阈值的情况（17,007.3）较低。

图4计算了连续六个月内累积抗生素消费（定义为每日剂量DDD）与抗生素耐药性之间的关联，这些关联在不同暴露水平上的变化应被描述性地解释，而不是因果地解释。我们的结果表明，所有个体的整个期间抗生素消费的阈值点为328.23DDD。这个阈值表明，低于阈值的额外抗生素DDD消费的关联为0.00015，高于阈值的关联为0.00003，而没有阈值时的总体效应为0.00009。这些数字分别代表了平均AR发病率的0.03倍和平均耐药性水平的0.0004倍。然而，在这种情况下，100DDD的增加会使AR增加0.015，相当于该段发病率的2.8倍。尽管阈值回归模型估计的效应在绝对值上很小，但它们代表了在AR基线患病率非常低的人群中个体水平风险的边际变化。因此，即使是在个体水平上的微小变化，当应用于大量个体时也可能转化为有意义的差异。在累积抗生素消费水平非常高的情况下，估计的关联减弱，在某些段中甚至变为负值。这些模式不应被解释为保护性生物效应，而应被视为描述性的非线性，可能反映了个体水平风险的饱和、高暴露组的临床组成的变化以及观察性行政数据中固有的残余混杂因素。此外，阈值以下的抗生素消费高于阈值以上。后者意味着一旦达到某个消费阈值，耐药性的增加要小得多。使用相同的 methodology 对抗生素消费者进行计算后，结果与之前的结果非常接近（分别为平均发病率的0.02倍和0.003倍）。估计了两个阈值：所有个体的71.84和400.81，以及抗生素消费者的76.04和400.77。关于关联，当阈值较低时，效应更大。然后，考虑到连续六个月的最大累积消费，这些阈值分别为所有个体的70.94和84.28。在这方面，抗生素消费的关联在这些阈值以上甚至是负的。

使用差分进化算法，我们计算了最多四个阈值。结果显示，抗生素DDD水平在62到392之间的消费段与AR诊断的关联更强。然后，在线补充图A3显示了连续六个月内最大DDD消费的各种值的差异关联，阈值变量使用到三个阈值。最高的关联出现在36到117DDD的段中。再次，那些累积抗生素日剂量（DDD）最高的人群与抗菌素耐药性（AR）诊断的存在呈负相关。讨论：抗菌素耐药性是一个重大的公共卫生威胁，主要由抗生素的消费驱动。本研究利用加泰罗尼亚的大规模数据集探讨了耐药性的其他预测因素。除了抗生素消费外，关键预测因素还包括发病率状况、年龄、药物使用情况、合并症以及医疗保健区域。这些预测因素与抗生素暴露密切相关，反映了反复感染和医疗利用的潜在模式。年龄也被发现是一个外部预测因素：老年人更常经历尿路和呼吸道感染，并且由于长期使用抗生素和细菌耐药性的增加而面临更高的不良事件风险。因此，临床医生在为老年患者开抗生素时必须仔细权衡风险和益处。尽管初级保健和医院护理中都存在相关指南，但在所有医疗环境中，临床实践仍存在显著差异，包括养老院。先前的研究估计，医生执业风格解释了诊所间抗生素消费差异的50%以上。这些发现与强调耐药性多因素性质的研究结果一致。本研究通过应用机器学习技术于加泰罗尼亚的人口微观数据，识别了1965年之前出生人群中抗菌素耐药性的关键预测因素。研究采用了一种阈值回归方法来确定与耐药性相关的抗生素消费（DDD）的关键阈值。遗传算法进一步优化了阈值检测，揭示了累积抗生素使用对耐药性的不同影响。这一创新为抗生素处方及其在耐药性发展中的作用提供了更精确的见解，有助于改进处方实践和公共卫生策略。虽然年龄和合并症等因素难以改变，但在特定地区改进处方实践可以帮助降低耐药率。不同地区的消费差异突显了有针对性抗生素管理的重要性。提高抗生素处方的适当性和减少不必要的使用仍然是抗菌素管理中的核心挑战。针对欧洲全科医生的多方面干预措施，基于临床审计、重点培训和反馈，已经显示出可测量的处方行为改善。医生必须在即时临床需求与抗菌素耐药性的长期后果之间取得平衡。然而，实施针对所有处方者的大规模、全人群范围的干预可能在经济上不可行。在这种情况下，识别加泰罗尼亚地区耐药率的系统性差异（这可能反映了处方实践和适当性的潜在差异）对于优先考虑有针对性的干预措施非常有价值。这也是我们的发现对政策制定具有相关性的原因之一。阈值回归分析确定了一个大约328个累积DDD的阈值，在此阈值以上，抗生素消费与耐药性之间的关联发生变化。与阈值估计文献一致，这个值不应被解释为一个精确或普遍的临界点，而应被视为累积抗生素暴露与耐药性之间非线性关系的近似指标。估计的阈值反映了最符合观察数据的点，可能会受到抽样变异和模型设定的影响。因此，它应该被视为一个信息性基准，而不是直接的政策目标或临床决策规则。尽管如此，结果表明累积抗生素暴露是理解耐药性风险的相关维度，跟踪长期抗生素使用情况可能有助于更明智的临床评估。从政策角度来看，该研究强调了需要采取有针对性的干预措施来减少不必要的抗生素使用，特别是在高风险人群中。医生必须在抗生素的即时需求与耐药性的长期后果之间取得平衡。然而，由耐药性引起的替代效应（如使用备用抗生素）会导致医疗费用上升和住院时间延长。这些经济后果突显了旨在防止可避免的抗生素暴露的管理工作的必要性，尤其是在老年人中。该研究的回顾性设计也意味着，随着时间的推移，处方实践的变化以及潜在的时间变化混杂因素（包括抗生素选择和向备用药物的转换）可能无法完全捕捉到。