The Formose Reaction with SO2: A Computational Study

《Life》：The Formose Reaction with SO2: A Computational Study Emily M. Sisson and Jeremy Kua

　　

本研究考察了SO2及其水合物H2SO3（亚硫酸）对甲醛自缩合反应（Formose Reaction）核心自催化循环自由能的影响。研究人员发现，在模拟条件下，SO2和H2SO3易于与醛基和醇基缩合，形成甲醛自缩合原始代谢物的双亚硫酸盐类似物。在特定异构体中，双亚硫酸盐官能团可为羟醛加成（Aldol Addition）以及从四碳糖再生两当量乙醇醛的逆羟醛（Retro-aldol）步骤提供分子内催化增强作用。双亚硫酸盐部分在热力学和动力学上均降低了寄生性的坎尼扎罗反应（Cannizzaro side-reaction）的易发性，从而可能提供更多通量用于糖类形成。作为磷酸盐的前生物类似物，研究人员发现双亚硫酸盐在热力学上略微稳定了核糖（Ribose）而非其C5醛糖非对映异构体，尽管这种效应较为温和，且可能受溶液动力学影响。

该研究聚焦于探索在早期地球还原性大气条件下，二氧化硫（SO₂）及其水合物亚硫酸（H₂SO₃）对甲醛自缩合反应（Formose Reaction）的调控机制。甲醛自缩合反应是生命化学起源研究中一个关键的模型系统，能够通过自催化循环生成包括核糖和葡萄糖在内的大量糖类。然而，该反应体系面临两大挑战：一是反应环境易受波动影响，导致产物分布杂乱；二是副反应——坎尼扎罗反应（Cannizzaro reaction）会消耗反应物并生成羧酸和多元醇，降低目标糖类的产率。此外，虽然磷酸盐在现代生化中至关重要，但在冥古宙（Hadean）地球条件下可溶性磷酸盐极为稀缺。相比之下，早期地球大气中富含硫，火山活动产生的SO₂溶于水形成H₂SO₃，这使得双亚硫酸盐（bisulfite）加合物成为潜在的前生物催化剂和磷酸盐替代物。本研究旨在通过计算化学手段，量化双亚硫酸盐加合物对甲醛自缩合反应各步骤的热力学和动力学影响，评估其是否能为核糖的选择性合成及自催化循环的启动提供有利条件。该研究成果发表于《Life》期刊。

研究人员主要采用量子化学计算方法开展研究。具体技术路线包括：利用密度泛函理论（DFT）中的B3LYP泛函结合6-311G**基组对分子几何结构进行优化并计算电子能量；通过SMD隐式溶剂化模型（Solvation Model based on Density）模拟水溶液环境对自由能的贡献；采用统计力学方法计算零点能校正及温度依赖的焓变校正；针对溶液中熵变难以精确计算的问题，借鉴Deubel & Lau的方法，将各物种的溶剂化熵设定为其气相熵的一半；通过计算过渡态（Transition State）结构（经内禀反应坐标验证）并结合显式水分子辅助质子转移，估算活化能垒（Activation Barriers）。

研究结果如下：

1. 初始双亚硫酸盐加合物的形成与重排

研究发现H₂SO₃与甲醛（CH₂O）或乙醇醛（Glycolaldehyde）的反应中，氧原子进攻（“O-attack”）比硫原子进攻（“S-attack”）在热力学和动力学上均更为有利。对于乙醇醛，最稳定的双亚硫酸盐加合物是通过羟基作为亲核试剂进攻硫原子形成的（ΔG = ?1.3 kcal/mol，ΔG^?= +2.6 kcal/mol）。加合物间的重排主要通过SO₂的脱除与添加机制进行，而非直接的分子内迁移，因为后者能垒过高。

2. C₁和C₂双亚硫酸盐加合物的坎尼扎罗反应

计算表明，双亚硫酸盐加合物的形成显著抑制了坎尼扎罗副反应。对于甲醛的双亚硫酸盐加合物，其发生坎尼扎罗反应的能垒比未修饰的甲醛高出约5 kcal/mol，且反应放能程度大幅降低（从?22.2降至?8.9 kcal/mol）。这表明SO₂的存在可以通过捕获甲醛并改变其氧化还原电势，有效减少副产物的生成。

3. 乙醇醛-双亚硫酸盐反应：烯醇化、羟醛加成与SO₂消除

在中性条件下，双亚硫酸盐加合物发生烯醇化（Enolization）的能垒较高（+27.5 kcal/mol）。然而，当该加合物与甲醛进行羟醛加成时，双亚硫酸盐基团可作为分子内催化剂，促进SO₂的同步消除，从而将反应能垒降低了约14 kcal/mol。这一机制使得C₂+ C₁→ C₃的步骤在动力学上变得可行。

4. 甘油醛双亚硫酸盐反应：异构化与羟醛加成

C₃双亚硫酸盐加合物可进一步与甲醛反应生成C₄产物。研究发现，经由分子内催化伴随SO₂消除的路径生成赤藓酮糖（Erythrulose）在热力学上最为有利（ΔG = ?12.6 kcal/mol）。相反，生成支链醛糖的路径虽然能垒较低，但属于死胡同反应（Dead-end reaction），无法进入下游自催化循环。

5. C₄四碳糖的逆羟醛裂解

自催化循环的关键在于C₄糖逆裂解为两分子C₂糖。研究发现，含有双亚硫酸盐基团的C₄醛糖（如苏糖和赤藓糖加合物）在分子内双亚硫酸盐催化下，其逆羟醛反应的能垒显著降低（约18-20 kcal/mol），且整体反应由吸热转变为放热（ΔG ≈ ?6 kcal/mol）。相比之下，不含硫的类似物在此步骤中是吸热的。这意味着双亚硫酸盐有助于在低浓度四碳糖条件下启动自催化。

6. 醛戊糖形成的热力学

在模拟C₂+ C₃→ C₅的羟醛加成反应中，计算结果显示双亚硫酸盐对核糖（Ribose）具有一定的热力学稳定作用。2,4-β-吡喃核糖加合物是热力学最稳定的非对映异构体，比阿拉伯糖低2.8 kcal/mol。尽管这种选择性不如磷酸盐显著，但表明双亚硫酸盐可能在前生物条件下扮演了类似的立体选择调控角色。

讨论与结论部分指出，该研究构建了甲醛自缩合反应最小自催化循环中双亚硫酸盐加合物的自由能图谱。在模型系统中，H₂SO₃易于与糖类的醛基和羟基结合与解离，且平衡迅速。通过将甲醛转化为双亚硫酸盐加合物，不仅降低了有效甲醛浓度，还通过提高氧化半反应的能垒（由于吸电子的双亚硫酸盐基团）在热力学和动力学上双重抑制了坎尼扎罗反应，从而增加流向糖合成的物料通量。在关键的羟醛加成和逆羟醛反应中，特定异构体中双亚硫酸盐的分子内催化作用降低了能垒，特别是使得C₄→ 2 C₂的逆反应变为放能过程，有利于自催化的启动。虽然双亚硫酸盐对核糖的稳定化效应较为温和，但作为磷酸盐的潜在前生物替代物，其在早期地球硫丰富的环境中具有重要的代谢起源意义。研究人员强调，尽管计算模型存在局限性（如使用中性分子近似、简化的熵校正等），但其结果与实验观察相符，有望推动CHOS（碳氢氧硫）体系在前生命化学领域的进一步实验研究。