经过验证的虚拟筛选模型用于识别ATP-柠檬酸裂解酶的别构抑制剂：对接得分和蛋白质-配体相互作用相似性在命中化合物筛选中的作用

《Molecular Diversity》：Validated virtual screening models for identifying allosteric inhibitors of ATP-citrate lyase: the role of docking scores and protein–ligand interaction similarity in hit selection

ATP-citrate lyase（ACLY）是脂肪酸合成、胆固醇代谢和组蛋白乙酰化的关键酶，其选择性抑制对高脂血症和癌症治疗有潜力。本研究基于ACLY与NDI-091143的冷冻电镜结构，构建药效团模型（ROC-AUC 0.85）和分子对接模型（RMSD 0.884 ?），对ZINC15库进行虚拟筛选，结合ΔG_dock和Tc_IFP指纹相似度，筛选出4个优于NDI-091143的候选抑制剂，为后续实验验证和优化提供依据。

　　

摘要

ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）是一种参与脂肪酸合成、胆固醇代谢和组蛋白乙酰化的上游酶。因此，选择性抑制ACLY成为治疗血脂异常和多种癌症的有前景的策略。最近，研究人员报道了ACLY复合体与别构抑制剂NDI-091143的冷冻电镜（cryo-EM）结构，这为发现这种新兴靶点的新高效抑制剂提供了机会。在这项计算机模拟研究中，我们利用已报道的ACLY别构抑制剂，严格开发并评估了基于结构的模型。所建立的药效团模型（ROC–AUC = 0.85，GH = 0.78，EF_1% = 49.18）和分子对接模型（RMSD_redock = 0.884 ?，ROC–AUC = 0.95）被用于ZINC15库的虚拟筛选。在通过分子动力学模拟进一步评估候选化合物的过程中，基于对接得分（ΔG_dock）以及蛋白质-配体相互作用指纹的Tanimoto相似系数（Tc_IFP）进行了对接后分析。结合ΔG_dock和Tc_IFP的方法，从五个候选化合物中识别出了四个具有比参考化合物NDI-091143更优的结合自由能的化合物，这支持了它们作为ACLY别构抑制剂的潜力。这些化合物可能需要进一步的实验验证以确认其生物活性。此外，本研究开发的工作流程可为未来发现和优化ACLY别构抑制剂提供基础。

图形摘要

ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）是一种参与脂肪酸合成、胆固醇代谢和组蛋白乙酰化的上游酶。因此，选择性抑制ACLY成为治疗血脂异常和多种癌症的有前景的策略。最近，研究人员报道了ACLY复合体与别构抑制剂NDI-091143的冷冻电镜（cryo-EM）结构，这为发现这种新兴靶点的新高效抑制剂提供了机会。在这项计算机模拟研究中，我们利用已报道的ACLY别构抑制剂，严格开发并评估了基于结构的模型。所建立的药效团模型（ROC–AUC = 0.85，GH = 0.78，EF_1% = 49.18）和分子对接模型（RMSD_redock = 0.884 ?，ROC–AUC = 0.95）被用于ZINC15库的虚拟筛选。在通过分子动力学模拟进一步评估候选化合物的过程中，基于对接得分（ΔG_dock）以及蛋白质-配体相互作用指纹的Tanimoto相似系数（Tc_IFP）进行了对接后分析。结合ΔG_dock和Tc_IFP的方法，从五个候选化合物中识别出了四个具有比参考化合物NDI-091143更优的结合自由能的化合物，这支持了它们作为ACLY别构抑制剂的潜力。这些化合物可能需要进一步的实验验证以确认其生物活性。此外，本研究开发的工作流程可为未来发现和优化ACLY别构抑制剂提供基础。

图形摘要