直肠癌不同分段的设置误差差异及边缘扩展情况：EPID与iSCOUT方法之间的一致性评估

《Cancer Reports》：Setup Error Differences and Margin Expansion Among Rectal Cancer Segments: Consistency Evaluation Between EPID and iSCOUT

　　**摘要**

**目的**
分析直肠癌患者在上段、中段和下段治疗过程中设置误差的差异，并评估电子门控成像设备（EPID）与iSCOUT图像引导技术之间的一致性。

**方法**
我们回顾性地纳入了2020年1月至2025年6月期间在我中心接受放疗的277名直肠癌患者，并根据其病理结果将他们分为上段（n=23）、中段（n=115）和下段（n=139）直肠癌组。计算并比较了各组之间的设置误差及相应的计划靶区（PTV）边缘，并进一步评估了两种图像引导方法之间的相关性和一致性。

**结果**
上段、中段和下段直肠癌患者在左右（LR, X）、上下（SI, Y）和前后（AP, Z）方向所需的外部边缘分别为（0.44, 0.83, 0.57）、（0.50, 0.69, 0.59）和（0.43, 0.68, 0.53）。上段和下段直肠癌在Z方向上的设置误差存在显著差异（p=0.013）。EPID组和iSCOUT组在不同直肠癌段上的X和Y方向也存在显著差异。EPID在X、Y和Z方向的配准结果与相应的iSCOUT误差数据具有显著相关性（p<0.001）。EPID和iSCOUT测量结果在X、Y和Z方向上的95%一致性限分别为-3.65至4.38、-3.69至4.21和-3.66至3.57毫米。

**结论**
在Y方向上，应根据不同的直肠癌治疗段采用不同的边缘扩展值。必要时，iSCOUT引导技术可以替代EPID。

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**1 引言**
结直肠癌是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。直肠癌占这些病例的三分之一[1]。近年来，结直肠癌的总体发病率和死亡率逐渐下降。然而，50岁以下人群的直肠癌发病率呈上升趋势[2-4]。随着全直肠系膜切除术和全新辅助治疗的出现，直肠癌的治疗取得了显著进展。这些治疗方法显著降低了局部复发率并改善了患者的生存结果[5-8]。多学科联合治疗常用于直肠癌，新辅助化疗放疗已成为局部晚期直肠癌的标准治疗方法[9]。然而，对于已进展到局部晚期的结直肠癌患者，根治性手术较为困难，放疗成为重要的治疗方法[10-12]。根据国家综合癌症网络（NCCN）及相关指南，临床放疗通常根据肿瘤与肛门缘或通过磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）确定的腹膜反射的距离，将直肠分为下段、中段和上段[13, 14]。先前的研究已经调查了直肠癌放疗中的患者设置误差。Xu等人[15]报告称，使用六自由度治疗床进行实时校正可显著减少所有方向的设置误差。Mohamed等人[16]分析了189名患者，发现每日图像引导放疗（IGRT）可以减少设置误差，建议每日IGRT的PTV边缘为0.7厘米，非每日IGRT为1.0厘米；对于俯卧位患者或BMI>30 kg/m2的患者，需要更大的边缘（1.2厘米）。此外，由于膀胱膨胀和体重波动等因素，直肠的位置和形状可能会发生变化[17]。然而，目前的研究大多关注整个直肠。系统分析不同直肠段设置误差的特征尚缺乏。鉴于这些段在解剖位置和生理活动性上的差异，进一步详细了解每个直肠癌段误差的原因和差异具有重要意义，这有望为临床治疗决策和个性化放疗计划的制定提供科学依据。iSCOUT图像引导技术使用千伏X射线立体平面成像，通过配准软件控制两个X射线成像单元，以获得两个方向的X射线投影图像。根据患者的内部解剖结构特征，在X射线图像和CT定位图像之间进行二维和三维图像配准。该产品可用于放疗中纠正患者设置误差。本研究旨在分析基于电子门控成像设备（EPID）和iSCOUT在同一治疗分次内生成的设置误差数据，不同直肠癌患者组之间的差异，为不同直肠癌段的靶区边缘扩展提供参考。进一步评估了EPID和iSCOUT在不同直肠癌段测量的误差数据的相关性和一致性，以评估iSCOUT在预治疗位置验证中的辅助作用。

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**2 材料与方法**

**2.1 病例选择和纳入标准**
回顾性地纳入了2020年1月至2025年6月期间在中国医学科学院肿瘤医院接受放疗的直肠癌患者。选择患者的纳入和排除标准如下：
- 通过病理学确诊为直肠癌；
- 年龄在18至65岁之间；
- Karnofsky性能状态（KPS）评分≥70；
- 签署知情同意书。
排除标准包括：
- 重要器官（心脏、肺、肝、肾）严重功能障碍，无法完成放疗；
- 由于自愿退出、心理障碍或其他与研究相关的原因无法完成放疗疗程。
根据病理诊断，患者被分为上段、中段和下段三组。上段和中段直肠癌患者分别归类为中间组和下段组。根据这些标准，共纳入277名患者，其中23人患有上段直肠癌（UR），115人患有中段直肠癌（MR），139人患有下段直肠癌（LR）。表1显示了患者的临床特征。我们对277名患者进行了2443次EPID扫描：UR组（23人）进行了203次EPID扫描，MR组（115人）进行了1022次EPID扫描，LR组（139人）进行了1218次EPID扫描。本研究获得了医院伦理委员会的批准（批准编号23/049-3788）。所有患者均提供了书面知情同意书。

**表1. 患者的基线特征**
| 特征 | 上段直肠（N=23） | 中段直肠（N=115） | 下段直肠（N=139） |
|-----------------|-----------|------------|------------|
| 年龄（岁），平均值（范围） | 55.5（30–72） | 57.4（33–81） | 58.2（15–83） |
| | 1.222 | 0.543 | 1.222 |
| 性别 | | | |
| 男性 | 9 | 70 | 90 |
| | 5.664 | 0.059 | 5.664 |
| 女性 | 14 | 44 | 48 |
| BMI，平均值（SD） | 23.6（2.2） | 23.6（3.1） | 23.4（2.8） |
| | 0.185 | 0.832 | 0.185 |
| T分期，N% | 0.001 | 0.001 | 0.001 |
| T1 | 0（0%） | 1（0.9%） | 4（2.9%） |
| T2 | 1（0%） | 5（4.3%） | 13（9.4%） |
| T3 | 7（30.4%） | 76（66.1%） | 105（75.5%） |
| T4 | 13（56.5%） | 33（28.7%） | 17（12.2%） |
| Tx | 2（8.7%） | 0（0%） | 0（0%） |
| N分期，N% | 0.001 | 0.001 | 0.001 |
| N0 | 1（4.3%） | 9（7.8%） | 26（18.7%） |
| N1 | 4（17.4%） | 40（34.8%） | 58（41.7%） |
| N2 | 16（69.6%） | 64（55.7%） | 47（33.8%） |
| Nx | 2（8.7%） | 2（1.7%） | 8（5.8%） |
| M分期，N% | 0.001 | 0.001 | 0.001 |
| M0 | 1（4.3%） | 111（96.5%） | 129（92.8%） |
| M1 | 20（86.7%） | 2（1.7%） | 6（4.3%） |
| Mx | 2（8.7%） | 2（1.7%） | 4（2.9%） |

**2.2 CT模拟和定位方法**
在CT模拟之前，要求患者饮水以充盈膀胱。所有患者均使用腹盆腔框架和俯卧位定位膜固定，头部朝下。他们的手环绕在腹盆腔框架的前端，保持安静、自由的呼吸。热塑性膜在定位前置于恒温水浴中15分钟，然后放置在患者身上。使用Brilliance CT Big Bore扫描仪（飞利浦，荷兰）获取CT图像以确定等中心位置。CT扫描和重建层厚为5毫米。扫描图像传输到pinnacle计划系统（飞利浦，荷兰）进行靶区和风险器官的勾画。物理师设计了放疗计划。图1显示了患者的体位固定方法。

**2.3 治疗前准备和图像引导**
所有患者均在Varian加速器（Varian，美国）上接受容积调制弧形治疗。患者被要求在治疗前排空肠道和膀胱，并按医生建议饮用800–1000毫升水。使用便携式超声设备评估膀胱充盈情况。如果满足要求，则进行放疗；否则，重复准备过程。在首次治疗前，治疗师在机架角度0°和270°（或90°）下获取EPID验证图像，图像参数为20厘米×20厘米，单次曝光剂量为6MU，随后进行iSCOUT扫描。图2显示了iSCOUT的设备布局图。门控图像和iSCOUT扫描图像与从治疗计划系统（TPS）传输的数字重建X光片进行配准，并由治疗师手动微调。EPID图像与数字重建X光片的配准结果作为实际治疗标准，以获取EPID和iSCOUT在左右（LR, X）、上下（SI, Y）和前后（AP, Z）三个方向的设置误差数据。位置校正的参考标志是患者盆腔区域的骨骼标志。对于大多数患者，治疗第一周内每天进行一次EPID位置验证，之后每周一次。两名放疗治疗师在线确认设置误差并记录数据，由主治医生离线审核。

**2.4 统计分析**
数据使用SPSS软件（版本27.0）进行分析。分类数据以频率（n）和百分比（%）表示，组间比较使用卡方检验和Fisher精确检验。连续数据以平均值±标准差表示。组间比较使用方差分析和Kruskal-Wallis H检验。由于本研究中每个方向的设置误差不符合正态分布，因此以中位数[第25–75百分位数]表示。组间比较使用Kruskal-Wallis H检验，并进行Bonferroni校正以调整p值。EPID和iSCOUT组之间的测量差异使用配对Wilcoxon检验进行分析。EPID和iSCOUT组之间的误差数据的相关性和一致性分别使用Spearman相关系数和Bland-Altman图进行分析。统计显著性设定为p<0.05。设置误差包括系统误差（）和随机误差（）。总体平均值代表系统误差，计算方法为所有个体患者平均值的平均值。标准差（）定义为个体平均值的标准差，标准差的均方根（）为所有患者标准差的平方根[18, 19]。计算方法如下：(1) 对每位患者，记录所有设置误差（在X、Y和Z方向上）以及CBCT扫描的总次数。(2) 对每位患者，计算所有治疗分次中的平均设置误差，表示为个体平均误差。(3) 对每位患者，计算所有治疗分次中设置误差的标准差，表示为个体标准差。(4) 通过将每位患者的平均误差乘以分次数量，对所有患者的平均误差进行加权平均，然后除以总治疗分次数量，得到加权平均误差M()。(5) 为了计算个体平均设置误差的加权标准差Σ()，执行以下步骤：

对每位患者，计算与全局加权平均值的平方偏差，再乘以分次数量；
对所有患者求和；
除以总分次数量Σ；
将每位患者的平方标准差乘以他们的自由度()；
对所有患者求和；
除以总自由度Σ()；
RMS() =。

(6) 为了计算每位患者个体标准差的均方根（RMS）（反映整体随机设置误差），执行以下步骤：

M表示个体平均设置误差的加权算术平均值，表示整体系统误差；Σ表示个体平均误差的加权标准差，代表系统误差的大小；σ表示个体标准差的均方根，反映整体随机误差。临床目标体积（PTV）与计划目标体积的偏差是使用van Herk等人提出的公式计算的[20, 21]：

3 结果
3.1 不同直肠癌段的设置误差分布和组间比较
图3显示了X和Z方向上设置误差的累积分布函数曲线，在三个组之间相对一致，并且围绕零点对称快速增加。超过85%的X和Z方向的设置误差在±3毫米范围内。在Z方向上，UR组显示出与其他两组相比的正位移趋势。在Y方向上，三个组的累积分布函数曲线显示出不同的分布趋势。UR组中负方向上>3毫米的误差比例（35.0%）高于MR组（20.2%）和LR组（30.0%）。图3在图查看器中打开
三组患者三个方向上设置误差范围的累积百分比图。表2显示了不同直肠癌段在三维方向上的设置误差。在X和Y方向上，UR组、MR组和LR组之间没有观察到统计学上的显著差异。在Z方向上，UR组的中位数[第25-75百分位]设置误差为1 [?1, 3]毫米，MR组为0 [?1, 2]毫米，LR组也为0 [?1, 2]毫米。事后检验显示UR组和LR组之间存在显著差异（p = 0.014），而UR组和MR组或MR组和LR组之间没有显著差异。图4显示了数据分布的更多细节。表2. 三组之间设置误差的比较（中位数[第25-75百分位]，毫米）。UR
MR
LR
H
p
N
203
1022
1218
—
—
X
0 (?1, 1)
0 (?1, 2)
0 (?1, 2)
2.620
0.270
Y
0 (?4, 2)
?1 (?4, 2)
?1 (?3, 2)
1.765
0.414
Z
1 (?1, 3)
0 (?1, 2)
0 (?1, 2)
8.579
0.014a (UR vs. LR)

注意：N：EPID扫描次数。仅对Kruskal–Wallis检验结果显著的方向进行成对比较（p < 0.05）。缩写：LR，下直肠癌；MR，中直肠癌；UR，上直肠癌。
a
应用了Bonferroni校正。图4在图查看器中打开
三组患者之间三维方向设置误差差异的比较。

3.2 不同直肠癌段的目标边缘扩展比较
表3显示了不同直肠癌段在三个方向上的边缘扩展情况。UR组在Y方向上的系统误差和随机误差最大，需要0.83厘米的边缘扩展。然而，其他段在X和Z方向上需要的边缘扩展分别为0.5厘米和0.59厘米。与中直肠癌组相比，下直肠癌组在所有三个方向上需要的边缘扩展较小。表3. 不同直肠癌段在X、Y和Z方向上的PTV边缘。UR
MR
LR
X
Y
Z
X
Y
Z
X
Y
Z
X
Y
Z
X
Y
Z
系统误差（Σ）
0.13
0.24
0.16
0.15
0.19
0.17
0.12
0.19
0.15
随机误差（σ）
0.17
0.35
0.24
0.19
0.30
0.23
0.17
0.31
0.23
PTV边缘（厘米）
0.44
0.83
0.57
0.50
0.69
0.59
0.43
0.68
0.53
缩写：LR，下直肠癌；MR，中直肠癌；PTV，计划目标体积；UR，上直肠癌。

3.3 EPID和iSCOUT之间的测量差异
表4显示了基于两种图像引导方法（EPID和iSCOUT）的测量数据。在UR、MR和LR组之间，X和Y方向上观察到了显著差异。在Y方向上，EPID测量的UR、MR和LR组的平均设置误差分别为?1.12、?0.77和?0.60毫米，而iSCOUT测量的分别为?1.52、?1.04和?0.82毫米；在Z方向上，EPID测量的相应平均值分别为0.75、0.34和0.22毫米，而iSCOUT分别为0.95、0.39和0.24毫米。EPID组在X方向上的值高于iSCOUT组（0.33对比0.02毫米，0.44对比0.09毫米，0.37对比?0.01毫米）。图5显示了数据分布。表4. EPID和iSCOUT在不同方向和段上的设置误差比较（中位数[第25-75百分位]，毫米）。UR
MR
LR
X
Y
Z
X
Y
Z
X
Y
Z
EPID
0 (?1, 1)
0 (?4, 2)
1 (?1, 3)
0 (?1, 2)
?1 (?3, 2)
0 (?1, 2)
0 (?1, 2)
?1 (?3, 2)
0 (?1, 2)
iSCOUT
0 (?1, 1)
-1 (?4, 2)
1 (?1, 3)
0 (?2, 2)
?1 (?3, 1)
0 (?2, 1)
?1 (?3, 2)
0 (?2, 2)
Z
?2.385
?2.815
?1.770
?5.443
?5.443
?1.005
?6.832
?5.084
?0.460
p
0.017
0.005
0.077
0.001
0.001
0.315
0.001
0.001
0.646
缩写：EPID，电子门控成像设备。图5在图查看器中打开
直肠癌段EPID和iSCOUT设置误差的比较分析。

3.4 EPID和iSCOUT测量结果的相关性分析
图6显示了EPID和iSCOUT引导方法测量的不同直肠癌段在X、Y和Z方向上设置误差的相关性分析结果。EPID在所有方向上对不同直肠癌段的配准结果与相应的iSCOUT误差数据显著相关（p < 0.001）。对于UR、MR和LR组，在Y和Z方向上，EPID和iSCOUT测量的设置误差之间存在强相关性和中等相关性，相关系数（r）值分别为UR组的0.90和0.81，MR组的0.81，LR组的0.81和0.77。在X方向上，EPID和iSCOUT获得的设置误差也显示出中等相关性，但低于Y和Z方向的相关性。具体来说，r值分别为UR组的0.54、MR组的0.60和LR组的0.67。图6在图查看器中打开
直肠癌段EPID和iSCOUT设置误差的相关性分析。

3.5 EPID和iSCOUT测量结果的一致性分析
EPID和iSCOUT测量在X、Y和Z方向上的95%一致性限（LoA）分别为?3.65至4.38毫米、?3.69至4.21毫米和?3.66至3.57毫米（图7）。X和Y方向上的平均线分别为0.37毫米和0.26毫米。Bland–Altman图显示一些异常值超出了一致性限，并且分布随机。X、Y和Z方向上数据点在95% LoA内的百分比分别为93.5%、95.3%和93.9%。图7在图查看器中打开
EPID和iSCOUT设置误差数据的一致性分析。

4 讨论
在这项研究中，我们旨在量化与不同直肠癌段相关的设置误差，并分析组间的差异。结果显示，在不同直肠癌段的三个方向上设置误差的累积百分比图中，所有三组在X和Z方向的85%误差数据都在±3毫米范围内，表明组间的位置一致性良好。Y方向的误差趋势在不同直肠癌段之间不一致，所有组中都观察到了>5毫米的极端负方向误差值。这可能与治疗过程中治疗师对患者进行表面定位时皮肤牵引造成的变化有关，正如Xu等人[15]所报告的。在Z方向上，上直肠组显示出与其他两组相比的正位移趋势，表明在这个方向上存在一定的系统偏差，这与下直肠的情况显著不同（p = 0.013）。这些发现表明，不同解剖亚组的患者在Z轴上的位移特征不同。之前基于CBCT的研究比较了16名患者的不同直肠段，同样显示上直肠的形态和位置变化大于下直肠[22]。此外，治疗过程中与患者相关的因素变化，包括体重指数（BMF），也可能导致误差位移[16, 17]。适当的PTV边缘对于提高直肠癌的强度调制放疗的准确性具有临床价值。它确保了足够的靶区剂量覆盖，同时限制了对风险器官的剂量[23, 24]。在这项研究中，我们计算了不同直肠癌段所需的边缘扩展。Y方向的边缘扩展比其他方向更大，上直肠癌至少需要0.83厘米的扩展以满足临床需求。Tamponi等人[25]报告称，接受放疗的前列腺、直肠和妇科肿瘤患者在X方向上需要1厘米的临床目标体积-PTV边缘扩展，在Y方向上需要2厘米。相比之下，我们的研究也显示Y方向需要更大的边缘扩展，但所需的扩展小于1厘米。Thasanthan等人[26]报告了50名直肠癌患者，Y方向的随机误差最大为0.33厘米。他们建议在X、Y和Z方向上的边缘扩展分别为0.76厘米、0.93厘米和0.84厘米，这与我们研究的结果一致，Y方向的随机误差超过0.3厘米，需要分别0.83厘米、0.69厘米和0.68厘米的扩展。目前，IGRT通常用于临床实践中，以确保CT定位期间患者位置的一致性[27]。常见的IGRT技术包括EPID和锥形束CT。此外，iSCOUT提供了极短的曝光时间和每次采集相对较低的成像剂量。在比较EPID和iSCOUT技术获得的误差数据时，在X和Y方向上观察到了统计学上的显著差异。这两种设备在X和Y方向上存在一定的系统偏差，需要纠正。相关性热图显示在同一组内同一方向上的强相关性和中等相关性（p ≤ 0.001）。Bland–Altman图显示X和Y方向上的平均线分别为0.37毫米和0.26毫米，表明这两个测量结果之间存在小的系统偏差。这进一步证实了它们之间的配对测试结果。数据点在95% LoA内的百分比分别为93.5%、95.3%和93.9%，表明整体一致性良好。在X轴和Y轴方向上存在统计学上的显著差异；然而，平均差异较小（0.3毫米），95%的置信区间覆盖率接近95%，这表明iSCOUT图像引导的患者定位系统已经成熟且可靠，必要时可以作为替代的图像引导技术使用。本研究存在一些局限性。首先，由于EPID（电子平板成像装置）的注册特性，我们无法研究包括直肠和膀胱在内的软组织在不同治疗阶段之间的位移情况。其次，本研究没有考虑患者体重或腹部周长变化对定位误差的影响。由于治疗过程中患者体重的变化以及体质量因子的不确定性是影响定位误差的重要因素[28, 29]，这些变量将成为未来研究的重点。

作者贡献：
鲍万：数据整理、正式分析、方法学、软件开发、可视化、撰写——初稿。
韩江涛：数据整理、正式分析、方法学、软件开发、可视化、撰写——初稿。
吴倩：数据整理、正式分析、撰写——审阅与编辑。
卢晶晶：研究工作、撰写——审阅与编辑。
李学山：研究工作、撰写——审阅与编辑。
郑永泰：研究工作、撰写——审阅与编辑。
刘超：研究工作、撰写——审阅与编辑。
孙硕：研究工作、撰写——审阅与编辑。
赵宇：研究工作、撰写——审阅与编辑。
焕福贵：研究工作、撰写——审阅与编辑。
李檀檀：概念构思、研究工作、监督、撰写——审阅与编辑。

致谢：
我们感谢Editage（www.editage.com）提供的英语语言编辑服务。

资助：
本研究得到了中国医学科学院医学科学创新基金（CAMS Innovation Fund for Medical Sciences，项目编号：2025-I2M-C&T-B-050）的支持。

伦理声明：
本研究在中国医学科学院肿瘤医院进行，并获得了医院伦理委员会的批准（伦理批准编号：23/049-3788）。

知情同意：
所有患者均提供了书面知情同意书。

利益冲突：
作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明：
支持本研究结果的数据可向相应作者提出合理请求后获取。