朝着自动推导基于几何的描述符的方向发展：这些描述符可作为酶-底物预测中复杂计算方法的替代方案

《ChemPhysChem》：Toward Automatic Derivation of Geometry-Based Descriptors as Surrogates for Complex Computational Approaches in Enzyme–Substrate Prediction

准确预测酶-底物（ES）相互作用是生物催化和药物研发的核心挑战。本研究提出基于ES复合物几何特征的自动描述符方法，通过提取关键原子间距离和可及性参数形成可解释的几何过滤器，仅需少量训练数据。验证于卤代烷脱卤酶（HLDs）和醛还原酶（AldRs）两类机制不同的酶家族，平均准确率77%、敏感性94%、召回率57%，显著优于传统机器学习方法，并揭示催化机制的本质。

　　

摘要

准确预测酶-底物（ES）相互作用仍然是生物催化和药物发现领域的一个基本挑战。尽管机器学习（ML）方法展现出了潜力，但它们需要大量的训练数据，并且通常缺乏机制上的可解释性。在这里，我们提出了一种新颖的方法，该方法能够自动从酶-底物复合物的结构中提取基于几何的描述符来预测底物的特异性。我们的方法将复杂的催化机制简化为可解释的几何过滤器，这些过滤器包含了关键的原子间距离和原子对的可及性参数。我们使用两个在机制上不同的酶家族对这种方法进行了验证，这些酶家族所需的训练数据非常少：卤代烷脱卤酶（HLDs；9种酶和53种底物）和醛还原酶（AldRs；9种酶和36种底物）。这些过滤器在化学性质多样的底物上表现出稳健的性能。在测试数据集上，对于HLDs，衍生出的过滤器的平均准确率为77%，灵敏度为94%；对于AldRs，其平均召回率为57%，超过了现有最先进的ML方法在底物预测方面的表现。重要的是，这些几何描述符直接对应于催化需求，为底物识别提供了机制上的见解。这种基于解释性和机制的方法所需的训练数据极少，可以很容易地应用于新鉴定的酶，为酶工程和底物筛选提供了强大的工具。

图形摘要

从酶-底物（ES）复合物的模型结构中自动提取的几何描述符能够以高精度预测底物。与耗资巨大的机器学习（ML）方法不同，这些可解释的过滤器只需要很少的训练样本，就能揭示酶为何接受或拒绝特定的分子作为底物，从而提供了对其作用机制的见解，并使其设计成为可能。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究发现的数据可以在[Zenodo]上公开获取，网址为[https://doi.org/10.5281/zenodo.17739892），参考编号[17739893]。