在应用多模式治疗策略期间，最佳的测序方法可能对预后判断至关重要

《Journal of the Chinese Medical Association》：Optimal sequencing may be very critical to prognosis during the application of multimodality treatment strategy

肺癌脑转移患者联合局部放疗与血脑屏障穿透型TKI（奥希替尼）的疗效受治疗顺序影响，新药需在放疗前或同步使用以提升局部和远隔肿瘤控制率，但无法显著改善总生存率。研究强调优化多模态治疗顺序的重要性，并指出需进一步探索药物组合、剂量优化及副作用管理策略。

　　

无论亚型如何，肺癌（LC）都是全球范围内一种极具致命性的疾病，台湾地区也不例外。^{1, 2}尽管在提高肺癌治疗效果和改善患者预后方面取得了显著进展^3–5，但许多肺癌患者在初次诊断时或在接受标准治疗（SOC）期间及之后仍会出现复发或出现远处转移^{6, 7}，从而导致对标准治疗的耐药性以及后续治疗失败。与其他非肺癌疾病类似^8–10，脑部和肝脏的转移情况尤为棘手，因为传统的治疗方法往往难以有效控制这些转移灶，且治疗效果不佳——这主要是由于血脑屏障（BBB）的存在或肝脏功能受损，使得有效药物难以顺利送达病变部位，从而导致预后极差，患者常因此死亡。为了解决这些问题并克服治疗耐药性，人们已经探索了许多策略；然而，临床上仍未满足的需求依然存在。

最近，陈博士等人¹¹发表了一篇有趣的临床研究，探讨了一种能够突破血脑屏障的新药物在肺癌脑转移患者中的治疗效果。该研究比较了仅使用能够穿透血脑屏障的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥西替尼（osimertinib）与联合颅内放疗（IC-RT）治疗表皮生长因子受体突变（EGFRm）肺癌脑转移患者的疗效¹¹。共有69名患者参与了研究，其中38人仅接受奥西替尼治疗，31人同时接受奥西替尼和颅内放疗（通过全脑放疗WBRT或伽玛刀放射外科GKRS）。研究结果（采用单变量和多变量模型分析）包括三个方面的评估：（1）颅内局部肿瘤控制情况；（2）颅内远处肿瘤控制情况；（3）总体生存期（OS）¹¹。结果显示，脑转移灶数量较多（n > 6）不仅与较差的颅内局部肿瘤控制率相关，还会显著降低生存率，风险比（HR）分别为3.51（95% CI, 1.63-7.56）和2.17（95% CI, 1.20-3.92）¹¹。此外，由于奥西替尼使用后3个月内，放疗（WBRT和GKRS）在颅内局部和远处肿瘤控制方面表现更好，作者认为将其与颅内放疗联合使用可提升亚洲EGFRm肺癌脑转移患者的疗效，但这种联合治疗并未显著延长患者的总体生存期¹¹。这项研究非常值得关注，具有很高的价值，亟需进一步探讨。

将能够穿透血脑屏障的TKI加入颅内放疗（无论是WBRT还是GKRS）中，其效果可能取决于治疗顺序。研究发现，只有在奥西替尼使用前或治疗期间“新辅助”或“同时”给予该药物的患者中，才能观察到更好的颅内局部或远处肿瘤控制效果，相应的风险比分别为0.41（95% CI, 0.20-0.84）和0.51（95% CI, 0.27-0.95）¹¹。这是因为只有在奥西替尼使用后3个月内接受放疗的患者才能真正受益于这种联合治疗。相反，如果放疗在奥西替尼使用之前进行，尤其是超过3个月前进行的放疗，患者的预后会更差——这不仅表现为较差的颅内远处肿瘤控制率（HR: 2.43, 95% CI, 1.22-4.84），还导致总体生存率降低（HR: 2.07, 95% CI, 1.13-3.79）。这表明，为了增强颅内放疗的效果，应在新辅助或同时给予奥西替尼。目前尚难以完全解释这些现象，也难以确定联合治疗效果差异是否确实由治疗顺序引起；不过有部分证据支持这一假设^12–15。理论上，“系统性治疗”（如放射增敏作用或细胞毒性作用）应在确定性治疗（如手术切除或放疗）之前或至少在治疗过程中进行，因为此时周围微小的转移灶可能已经开始缩小，而且放疗引起的纤维化和肿瘤血液循环障碍可能会影响药物从“外部”（主要是静脉注射）的递送效果。基于陈博士的研究¹¹，我们认为治疗策略的优化顺序可能会影响最终疗效，希望未来有更多研究关注这一问题。

为克服活性药物难以渗透到靶病变部位的局限性并改善脑转移患者的预后，多学科合作和多模式治疗或许能提供解决方案。此外，像本研究中的奥西替尼这类“能够穿透血脑屏障”的药物的研发将有助于推动治疗的进步。理论上，局部治疗与系统性治疗的结合是管理远处转移和/或晚期癌症患者的理想策略。然而，许多问题仍不明确：如何选择合适的组合方案；如何将各种疗法施用于患者；以及如何优化治疗剂量和顺序^{4, 6, 7}，这些问题都需要进一步研究。目前关于多模式治疗中最佳治疗顺序尚未达成共识。此外，多模式治疗或联合治疗可能会增加治疗相关不良事件（TRAE）的发生率。并非所有联合治疗都能产生预期的协同效应，实际上在临床试验和临床实践中，TRAE的风险和严重程度往往都会增加^16–19。整合实验室、临床前、临床和临床后研究有助于更快地了解肿瘤生物学特性和制定更有效的治疗策略，从而改善这些高度致命且理论上无法治愈患者的预后。

致谢

本研究得到了台北荣民总医院（V114C-039和V115C-095）以及台湾国家科学技术委员会（110-2314-B-075-016 MY3和113-2314-B-075-057 MY3）的资助，研究地点位于台湾台北。

我们感谢台湾台北女性癌症基金会的支持。