《PLOS One》：Improving the composition of donor milk using machine learning and optimisation techniques
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摘要 背景与目标 捐赠母乳（Donor Human Milk, DHM）的宏量营养素组成可能因多种因素（如母体年龄、饮食和哺乳时长）而显著变异。然而，DHM中一致的宏量营养素水平有助于为早产儿提供所需的适量营养。目前大多数母乳库的混合策略是将同一捐赠者的不同批
摘要 背景与目标 捐赠母乳（Donor Human Milk, DHM）的宏量营养素组成可能因多种因素（如母体年龄、饮食和哺乳时长）而显著变异。然而，DHM中一致的宏量营养素水平有助于为早产儿提供所需的适量营养。目前大多数母乳库的混合策略是将同一捐赠者的不同批次母乳混合。本研究旨在通过利用机器学习预测和优化技术，将不同捐赠者的母乳进行混合，以稳定DHM的宏量营养素质量。方法 将当前的混合策略与一种新的理论方法进行比较，后者将来自最多5位捐赠者的母乳批次混合。为预测粗蛋白和能量含量，研究人员使用了以下变量：体重指数（Body Mass Index, BMI）、捐赠者饮食（素食或非素食）、母体年龄、足月或早产分娩、哺乳阶段以及泵出量。这些预测随后用于优化模型中，以创建使宏量营养素目标水平（1.0 g蛋白质/100 mL和70 kcal/100 mL）偏差最小化的母乳混合池。结果 预测模型基于来自480位捐赠者的2236个单一捐赠者混合池。随机森林回归模型提供了最准确的宏量营养素含量预测。与当前的单一捐赠者方法相比，使用多位捐赠者的新混合策略显示出对目标值的偏差减小（平均总绝对偏差0.402 vs 0.664）。结论 本研究证明了数据驱动方法在提高母乳库运营效率和改善捐赠母乳一致性方面的潜力。
**论文解读文章**
**研究背景**
母乳在早产儿护理中发挥着至关重要的作用，提供其发育所需的关键营养素，并相较于早产配方奶降低坏死性小肠结肠炎（Necrotizing Enterocolitis, NEC）等严重感染的风险。当母亲自身母乳（Mother’s Own Milk, MOM）供应不足时，捐赠母乳（Donor Human Milk, DHM）被推荐为首选替代品。然而，DHM的宏量营养素组成因母体年龄、饮食和哺乳时长等因素存在显著变异。例如，蛋白质浓度随哺乳时间推移而下降，母体饮食可能影响脂肪酸组成和整体宏量营养素含量。目前，欧洲绝大多数DHM库（80%）采用单一捐赠者制备奶瓶，这出于感染预防、生物警戒和可追溯性等安全考虑。但早产儿在新生儿重症监护室（Neonatal Intensive Care Unit, NICU）住院期间可能接收来自多位连续捐赠者的DHM，导致营养供给多变，进而影响生长发育。因此，研究者提出在DHM库中将多位捐赠者的母乳进行混合，可能有助于确保最终产品的稳定性，为NICU提供更恒定的营养支持。已有研究显示，旨在平衡营养水平的混合策略可改善捐赠母乳的宏量营养素组成和生物活性成分。虽然混合可以随机进行，也可以基于实际测量或基线特征进行更有针对性的组合。迄今，少数研究已展示机器学习和优化技术在改善DHM库混合策略方面的潜力，例如Chan et al.和Wong et al.的研究。本研究旨在将预测和优化方法应用于荷兰国家母乳库（Dutch National Human Milk Bank），分析该方法是否能带来改进，从而帮助实现DHM中更稳定的宏量营养素水平。
**研究目标与主要技术方法**
研究人员旨在开发一个模型，能够建议将冷库中可用的冷冻奶瓶组合成2升的混合池，以实现最均匀的蛋白质和能量含量。为此，他们训练了机器学习模型，使用了包含潜在混杂变量的数据集（捐赠者BMI、哺乳天数、泵出量、孕周、母体年龄、饮食）。主要关键技术包括：
- **预测模型**：采用多种机器学习算法（线性回归、Lasso LARS、随机森林、梯度提升、AdaBoosting、支持向量机SVM及集成模型）对粗蛋白和能量含量进行预测，并以80%训练集和20%测试集进行训练，通过网格搜索（GridSearchCV）调参，以平均绝对误差（MAE）、均方根误差（RMSE）和平均绝对百分比误差（MAPE）评估性能。
- **优化模型**：构建数学优化模型，以最小化混合池与目标值（粗蛋白1.0 g/100 mL，能量70 kcal/100 mL）的偏差为核心目标。模型约束包括：每个混合池体积为2.00-2.05升、包含3-5位捐赠者的奶瓶、每个奶瓶仅分配至一个混合池、优先使用临近保质期的奶瓶。采用决策变量进行瓶子选择和捐赠者分配。通过敏感性分析测试不同混合池数量（2-15个）和捐赠者数量组合的影响，并进行了最坏情况下的鲁棒性分析。
样本队列来源为荷兰国家母乳库（位于阿姆斯特丹大学医学中心），数据来自2017年3月至2024年4月期间登记的480位新捐赠者，共形成2236个2升单一捐赠者混合池。
**研究结果**
- **影响蛋白质含量的因素**：采用皮尔逊相关检验发现，捐赠者BMI（p<0.001）、产后天数（p<0.001）和捐赠者年龄（p<0.001）与蛋白质含量呈负相关。平均泵出量与蛋白质含量无显著相关。
- **影响能量含量的因素**：母体BMI（p=0.013）、年龄（p<0.001）和产后天数（p<0.001）与能量含量呈正相关。泵出量（p<0.001）与能量含量呈显著负相关。
- **足月与早产母乳比较**：数据集中包含1670个足月产和566个早产（孕周<37周）捐赠者的混合池。孕周与蛋白质含量存在显著正相关（r=0.06, p=0.003），表明早产捐赠者的母乳蛋白质含量偏高。能量含量无显著差异。
- **饮食因素**：269个混合池来自素食或纯素捐赠者。饮食类型与蛋白质含量存在显著正相关（r=0.05, p=0.020），表明素食捐赠者的母乳蛋白质含量偏高。能量含量无显著差异。
- **蛋白质和能量含量预测**：随机森林回归模型在预测蛋白质含量时取得最低MAE（0.112，标准差0.040）和最低RMSE（0.155）；在预测能量含量时同样取得最低MAE（5.34，标准差0.038）和RMSE（7.231），优于其他所有模型。模型特征重要性分析显示，产后天数是最重要的预测因子，其次是捐赠者BMI和平均泵出量。
- **优化模型结果**：优化模型实现了平均目标函数值0.402，即平均总绝对偏差0.402，表示混合池与粗蛋白1.0 g/100 mL和能量70 kcal/100 mL的目标值非常接近。
- **与当前实践的比较**：当前单一捐赠者混合策略的平均总绝对偏差为0.664，而优化策略（3-5位捐赠者）的偏差为0.402，稳定性提升了39%。但多位捐赠者混合后，混合池的保质期由其中最早到期奶瓶决定，可能导致剩余保质期缩短。
- **鲁棒性分析**：在最坏情况下（最大化偏差），平均目标函数值升至1.113，但仍维持在预设的MAE界限内，表明模型在输入参数不确定性下仍能产生可行且相对最优的解。
- **敏感性分析**：改变混合池数量（2-15个）时，每池平均偏差稳定在0.03-0.05之间。改变捐赠者限制时，目标值保持相对稳定，但允许更多捐赠者时模型能更好地匹配营养目标。
**讨论与结论**
研究结果表明，随机森林回归模型能高精度预测DHM的蛋白质和能量含量（蛋白质MAE 0.112 g/dL，与MIRIS
?母乳分析仪的测量误差0.10 g/dL一致）。通过预测-优化方法，模型可创建稳定的混合池。相较于当前单一捐赠者策略，多位捐赠者混合显著降低了营养偏差，并优先使用了临期奶瓶，有助于库存管理。虽然多数DHM库因简单性和安全顾虑采用单一捐赠者混合，但研究人员的模型在巴氏杀菌前进行混合，最终产品仍经完全Holder巴氏杀菌（可消除病原体），且适当记录可维持可追溯性，因此多位捐赠者混合被认为是安全可行的替代方案。模型中最具预测力的特征是产后天数，其他重要特征包括BMI和泵出量，这与文献一致。研究者还意外发现素食捐赠者母乳蛋白质含量更高，但可能受到样本量小及采样偏倚（多数素食者样本处于哺乳早期）的影响。研究的局限性包括：因缺少单瓶级数据，模型训练基于混合池数据（需对特征取平均值可能导致不准确）；优化模型尚未经实际场景验证。未来研究可探索整合更详细的饮食信息、其他宏量营养素、微量营养素及遗传因素，并通过实际创建和测量混合池来验证模型。
结论部分原文为：
“In conclusion, the application of machine learning and optimisation techniques has proven to be a promising approach to improving the quality and consistency of donor human milk at the Dutch National Human Milk Bank.”
翻译为：总之，机器学习和优化技术的应用已被证明是改善荷兰国家母乳库捐赠母乳质量和一致性的有前景方法。
该论文发表在《PLOS One》。
