《European Journal of Cancer》：Histological subtype and receptor characteristics of cancers detected or missed by digital mammography and tomosynthesis: results from MAITA randomized trials
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该研究基于MAITA联盟的Proteus和REtomo两项随机试验，纳入10万余名女性，比较DBT联合DM与DM单独在乳腺癌筛查中的效果。结果显示DBT组首轮检出率提升50%，但次轮检出率下降14%，累积发病率仍比DM组高16%。不同肿瘤类型表现存在差异，大肿瘤、三阴性等亚型在DBT组检出率下降更显著。研究证实DBT可能通过早期发现预后较好的肿瘤来降低后续筛查中的高级别肿瘤比例，但未有效减少间隔癌症发生。
帕梅拉·曼库索（Pamela Mancuso）|莫伊拉·拉加齐（Moira Ragazzi）|伊莎贝拉·卡斯特拉诺（Isabella Castellano）|瓦伦蒂娜·伊奥蒂（Valentina Iotti）|阿尔方索·弗里杰里奥（Alfonso Frigerio）|弗朗切斯科·萨尔达内利（Francesco Sardanelli）|丽塔·瓦孔迪奥（Rita Vacondio）|钦齐亚·坎帕里（Cinzia Campari）|弗朗切斯卡·福尔纳萨（Francesca Fornasa）|保拉·曼泰利尼（Paola Mantellini）|帕特里齐亚·法利尼（Patrizia Falini）|斯特凡妮亚·蒙特梅齐（Stefania Montemezzi）|安德烈亚·尼特罗西（Andrea Nitrosi）|皮埃尔保罗·帕塔奇尼（Pierpaolo Pattacini）|安东尼奥·庞蒂（Antonio Ponti）|加布里埃莱·罗西尼（Gabriele Rossini）|内雷奥·塞格南（Nereo Segnan）|保拉·阿尔马罗利（Paola Armaroli）|保罗·乔治·罗西（Paolo Giorgi Rossi）
意大利雷焦艾米利亚的AUSL-IRCCS机构
摘要
背景
数字乳腺断层合成（DBT）筛查发现的癌症病例比数字乳腺X光摄影（DM）更多，但对间隔期癌症的发病率影响甚微，甚至可能没有影响。
方法
数据来自MAITA联盟内的两项随机试验，共纳入100,743名女性（其中664例确诊为癌症），并在后续筛查中对其进行了随访。基线时，这些女性被随机分配到DBT+DM组或仅接受DM组；后续筛查仅使用DM。我们比较了在DBT+DM组和仅接受DM组中发现的癌症的病理学特征，包括招募时和筛查结果为阴性后的情况。除间隔期癌症和累计发病率外，未进行其他统计分析。
结果
在第一轮筛查中，DBT组的检测率比DM组高出50%。两组之间的间隔期癌症总体发病率相似（相对风险比IRR为0.95（0.69 - 1.32））。在后续筛查中，DBT组的检测率降低了14%，但仍有多达16%的额外癌症病例被检出（相对风险比IRR为1.16（1.04-1.30））。DBT在大多数肿瘤类型中的检测率提升效果一致，但大型肿瘤（≥20毫米）、3级肿瘤、HER2阳性肿瘤和三阴性肿瘤除外。在第二轮筛查后，大型肿瘤和淋巴结阳性病例的检测率下降明显，而激素受体（雌激素和孕酮）阴性、HER2阳性及Ki-67阳性的侵袭性亚型的检测率变化不大。
解读
DBT可能能够检测出那些在后续筛查中会发展成更大肿瘤的病例，尤其是那些具有较好预后的肿瘤。
引言
数字乳腺断层合成（DBT）筛查发现的癌症病例比数字乳腺X光摄影（DM）更多。然而，这种更高的检测率并未带来间隔期癌症发病率的降低。目前尚不清楚，在DBT筛查结果为阴性后的后续筛查中发现的癌症与DM筛查结果为阴性后的癌症是否存在差异。
由于乳腺癌患者的生存期较长，且筛查需每两年重复一次，因此要测量DBT与DM在降低死亡率方面的相对效果需要很长的随访时间。因此，有必要通过观察替代指标来评估这两种方法的疗效，并设计能够在少数几次筛查周期内对比其效果的研究。在这种情况下，研究连续两轮筛查中发现的癌症特征变得尤为重要，以了解DBT是否能通过早期诊断改善癌症预后。
参与MAITA联盟的四项意大利试验均旨在比较DBT与DM在乳腺癌筛查中的效果，它们都是采用相同设计的两组随机对照研究。其中较早开始招募的两项试验在干预组中额外增加了DM筛查。在这种设计下，所有观察到的差异都可归因于女性在基线时接受的筛查类型。
先前的分析证实，DBT的检测率确实高于DM。随访时间较长的两项研究以及挪威的To-Be试验显示，DBT对间隔期癌症发病率的影响较小或没有影响。在DBT组中，后续筛查的检测率略有下降，导致累计发病率明显高于DM组。随访时间更长的研究将明确这种差异是由于过度诊断还是早期检测到了原本在三年或更长时间后才能被DM发现的癌症。
如果DBT的高检测率意味着早期发现了具有临床意义的癌症，并且这种时间上的优势能够降低治疗的侵袭性或改善预后，那么在DBT筛查结果为阴性后的晚期癌症发病率应该会低于DM筛查结果为阴性后的发病率。
本子研究的目的是汇总MAITA联盟中两项试验（Proteus [9] 和 REtomo [8]）的数据，分析间隔期癌症的发病率以及两轮筛查后的累计发病率这一中期安全结果。同时，我们比较了实验组和对照组中发现的癌症的病理学和分子特征：包括在第一轮筛查中发现的癌症（此时两组女性接受不同的筛查方法），以及在第一轮筛查结果为阴性后发生的癌症（包括间隔期癌症和在第二轮筛查中仅接受DM时发现的癌症）。
研究设置
MAITA项目由意大利卫生部资助（RF-2016–02363686），是一个由四项意大利试验组成的联盟，旨在研究DBT在乳腺癌筛查中的效果：REtomo [8] 在雷焦艾米利亚进行（NCT02698202），Proteus [9] 在皮埃蒙特大区进行（NCT02590315），Impeto 在佛罗伦萨进行，MAITA试验在米兰和维罗纳进行（NCT02590315）。所有试验均在有组织的筛查项目中进行。只有前两项已完成一轮随访的试验被纳入分析。
结果
REtomo和Proteus试验共纳入100,743名女性。其中82,938名女性接受了后续筛查（图1），两组之间没有差异。基线筛查时共发现664例乳腺癌。随访期间又发现了148例间隔期癌症和402例新发乳腺癌。总体而言，有1,214名女性在随机分组后被确诊为乳腺癌（表1）。表2报告了按阶段和组别划分的癌症特征。
基线时...
主要发现
MAITA试验有两个主要评估指标：间隔期癌症和筛查结果为阴性后的晚期癌症累计发病率。这两个指标用于评估DBT在改善癌症患者预后方面的效果，与降低乳腺癌相关发病率和死亡率密切相关。MAITA试验还评估了4.5年内的总体累计发病率这一安全指标。
结论
尽管关于DBT长期降低死亡率或治疗强度的长期益处的证据确定性较低，但大多数指南仍推荐使用DBT进行筛查。这项大型随机对照试验联盟的结果表明，DBT对间隔期癌症发病率几乎没有影响，这符合其中一个主要评估指标的预期。MAITA试验的结果显示，两组在两轮筛查后的总体发病率无显著差异。
资金与伦理批准
该研究部分由意大利卫生部RF-2016-02363686项目资助。
REtomo试验得到了艾米利亚-罗马涅大区卫生局（Bando Modernizzazione 2012）、雷焦艾米利亚IRCCS机构的Ricerca Corrente资金以及GE Healthcare公司的支持，后者提供了部分乳腺断层合成设备。
Proteus Donna试验得到了皮埃蒙特大区政府、都灵大学和Edo Tempia基金会的支持。
作者贡献
保罗·乔治·罗西（Paolo Giorgi Rossi）、莫伊拉·拉加齐（Moira Ragazzi）、伊莎贝拉·卡斯特拉诺（Isabella Castellano）、安东尼奥·庞蒂（Antonio Ponti）和保拉·阿尔马罗利（Paola Armaroli）负责研究的构思和设计；保拉·曼泰利尼（Paola Mantellini）、帕特里齐亚·法利尼（Patrizia Falini）、钦齐亚·坎帕里（Cinzia Campari）、弗朗切斯科·萨尔达内利（Francesco Sardanelli）和皮埃尔保罗·帕塔奇尼（Pierpaolo Pattacini）协调了病例的收集工作；帕梅拉·曼库索（Pamela Mancuso）负责统计分析的撰写；所有作者共同修订了论文最终版本；保拉·曼泰利尼（Paola Mantellini）负责数据管理。资金来源
该研究部分由意大利卫生部RF-2016-02363686项目资助。
作者贡献声明
安东尼奥·庞蒂（Antonio Ponti）：撰写及审稿。瓦伦蒂娜·伊奥蒂（Valentina Iotti）：撰写及审稿。皮埃尔保罗·帕塔奇尼（Pierpaolo Pattacini）：撰写及审稿。伊莎贝拉·卡斯特拉诺（Isabella Castellano）：概念构思。安德烈亚·尼特罗西（Andrea Nitrosi）：撰写及审稿。莫伊拉·拉加齐（Moira Ragazzi）：初稿撰写及概念构思。斯特凡妮亚·蒙特梅齐（Stefania Montemezzi）：撰写及审稿。帕梅拉·曼库索（Pamela Mancuso）：初稿撰写及数据分析。保罗·乔治·罗西（Paolo Giorgi Rossi）：初稿撰写、方法论设计及概念构思。钦齐亚·坎帕里（Cinzia Campari）：审稿。
利益冲突声明
作者声明以下可能构成利益冲突的财务关系：PP、VI和AN从GE Healthcare获得了演讲费和差旅补助；FS从GE Healthcare、Bayer和Bracco获得了演讲费，并参与了Bayer的顾问委员会工作，同时从GE Healthcare和Bracco获得了研究资助。GE Healthcare未参与研究的设计、数据收集、分析或解读过程。
致谢
我们感谢所有同意参与MAITA项目的女性，感谢雷焦艾米利亚、都灵、皮埃蒙特大区、维罗纳、佛罗伦萨和圣多纳托地区的乳腺癌筛查团队以及所有参与检查的放射科工作人员的支持。
