《Nano Today》：Point-of-care testing for early diagnosis and population screening of Alzheimer’s disease: Recent advances and perspectives
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阿尔茨海默病（AD）因高发病率及治疗成本，亟需早期检测工具。现有方法存在 accessibility、cost、sensitivity等问题，POCT技术通过便携设备实现快速筛查，但受限于灵敏度、稳定性及多指标检测能力。未来需优化多组学整合、样本到答案设计及临床适配性。
阿哈桑·艾哈迈德医学博士|郭炳源|穆罕默德·阿萨德·乌拉·哈利德|塔塔加塔·帕尔|郭峰|关卫华
美国印第安纳大学智能系统工程系，布卢明顿，IN 47408
摘要
阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，会严重影响生活质量，并通过增加医疗保健和长期护理成本、降低生产力以及给护理人员带来压力，给社会和经济带来巨大负担。同时，它也是老年人死亡的主要原因之一。尽管目前尚无能够改变疾病进程的疗法，但越来越多的证据表明，在临床前和前驱期识别生物风险有助于更早地进行临床决策并扩大试验参与范围。即时检测（POCT）是一种可扩展的方法，通过减少旅行和移动障碍，在常规护理环境中实现生物标志物的及时检测。然而，一个核心挑战是在即时检测点平衡分析灵敏度和特异性与可及性、快速周转时间、低成本以及与常规临床工作流程的兼容性。本文首先回顾了阿尔茨海默病的病理生物学和现有的诊断方法，然后重点介绍了针对临床相关样本类型的阿尔茨海默病相关生物标志物的POCT策略的最新进展。进一步指出了目前限制临床应用的主要技术和转化障碍。最后，我们强调了在多重检测、集成样本到结果设计以及与工作流程对齐的性能基准方面的近期机会，以加速POCT平台在早期阿尔茨海默病检测中的临床转化。
引言
阿尔茨海默病（AD）是全球最普遍且临床最具挑战性的神经退行性疾病之一[1]。到2024年，该疾病影响了近700万65岁及以上的美国人，随着人口老龄化，预计到2050年美国的护理成本将超过1万亿美元[2]。全球范围内，阿尔茨海默病病例预计将在2030年增加到7800万例，在2050年增加到1.53亿例，给社会和医疗保健系统带来巨大的社会经济负担[3]。尽管阿尔茨海默病的确切病因尚不清楚，但大量证据表明，淀粉样蛋白-β（Aβ）的错误折叠、tau蛋白的过度磷酸化及其异常聚集是导致神经元损伤和死亡的关键因素，最终导致不可逆的认知衰退[4]。作为一种进行性且目前无法治愈的疾病，现有的治疗策略仅限于缓解症状和略微延缓疾病进展[5]。然而，越来越多的证据表明，在阿尔茨海默病最早期阶段，神经元和突触功能障碍先于不可逆的神经退行性变化，并且可能部分可逆[6]。在这种情况下，识别高风险个体并在这一关键时期进行干预可以显著减缓疾病进展，改善患者预后，并减轻家庭和医疗系统的负担[7]。然而，早期阿尔茨海默病往往在临床上没有明显症状；等到患者出现明显症状时，最佳干预窗口通常已经错过，使得及时治疗变得极其困难[8]。因此，开发更易于获取和可扩展的早期阿尔茨海默病诊断和筛查工具已成为临床实践和研究的核心目标。
目前，已经开发了许多早期诊断方法，主要包括基因检测[9]、认知和神经心理学评估[10]、神经影像技术[11]以及体液生物标志物分析[12]。基因检测对于检测家族性阿尔茨海默病病例特别有效，但对于占绝大多数病例的散发性阿尔茨海默病，其预测价值有限。认知评估是非侵入性的且成本效益高，但通常缺乏足够的灵敏度来检测临床前阶段的损伤。神经影像技术，包括磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET），可以提供高分辨率的大脑结构和功能变化信息，但这些技术通常费用昂贵，且只能在专门的医疗中心进行。体液生物标志物分析，如测量脑脊液（CSF）中的Aβ和tau蛋白，可以提供病理变化的直接证据，但通常需要腰椎穿刺（脊椎穿刺）。总体而言，这些方法提供了互补的信息，但其广泛筛查的应用受到成本、可及性、操作复杂性以及在某些情况下准确性不足的限制。即时检测（POCT）技术最近受到了关注，作为一种有前景的方法来填补这一空白[13]。通过实现去中心化的、及时的、可获得的生物标志物评估，而不依赖于专门的实验室设施，POCT为扩大诊断范围和支持大规模筛查提供了可行的解决方案。因此，迫切需要准确、快速、成本效益高、可扩展且用户友好的诊断工具，以及便携式或家用检测设备，以实现早期阿尔茨海默病的检测和人群级筛查，包括老年人和30岁以上的中年人。
在这篇综述中，我们概述了目前对阿尔茨海默病发病机制和进展的理解，并总结了现有的早期阿尔茨海默病诊断方法，强调了各自的优点和局限性。本文的核心重点是系统地探讨了早期诊断和大规模人群筛查的POCT技术的最新进展（图1）。我们根据传感机制、分析性能和转化潜力对代表性的POCT平台进行了分类和比较。最后，我们探讨了POCT发展的未来方向，并提出了克服现有障碍和提高其早期阿尔茨海默病诊断临床适用性的潜在策略。POCT技术的发展有可能对老龄化人群产生重要的临床影响，并造福公共卫生和医疗保健系统。
部分内容
目前对阿尔茨海默病发病机制、疾病进展和传统临床诊断方法的理解
阿尔茨海默病的特点是复杂的、多因素的病理过程，有效的诊断依赖于对疾病启动和进展机制的清晰理解。因此，本节提供了目前对阿尔茨海默病发病机制和疾病进展的认识，回顾了现有的临床诊断方法及其局限性，并为讨论POCT作为早期阿尔茨海默病诊断的有希望的策略奠定了基础。
POCT的逻辑框架
POCT是指在患者附近进行的诊断测试，包括临床环境、社区站点、药店和家庭使用等多种场景。此类测试通常依赖于便携式、经济实惠且用户友好的设备，能够以样本到结果的形式提供结果[57]。基于世界卫生组织最初的ASSURED标准，REASSURED框架（R：实时连接；E：样本收集的便利性；A：可负担性；S：灵敏度；S：
早期阿尔茨海默病诊断中POCT的前景
近年来，基于POCT的早期阿尔茨海默病诊断方法取得了显著进展，这主要得益于传感技术的进步。然而，仍存在几个关键瓶颈，包括分析灵敏度的限制、试剂稳定性的挑战、定量准确性的局限以及多重检测能力的限制。在本节中，我们讨论了早期阿尔茨海默病诊断中POCT的未来发展方向，重点在于识别更具信息量的生物标志物和采用更多
结论
阿尔茨海默病是一种慢性进行性神经退行性疾病，一旦出现临床症状，治疗选择就非常有限。因此，能够在临床前和前驱期识别生物风险的诊断策略对于改善临床管理、风险分层和参与预防性试验至关重要。本综述总结了早期阿尔茨海默病检测的POCT技术的最新进展，涵盖了光学、电化学、基于纳米技术的方法等
CRediT作者贡献声明
关卫华：撰写 – 审稿与编辑、监督、数据分析、概念化。郭峰：撰写 – 审稿与编辑。塔塔加塔·帕尔：撰写 – 审稿与编辑、验证。穆罕默德·阿萨德·乌拉·哈利德：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写。郭炳源：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、监督、项目管理、方法学、数据分析、概念化。阿哈桑·艾哈迈德医学博士：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写，
写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
作者使用生成式AI（ChatGPT）来改进原始稿件的语法和句子结构，以提高清晰度。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
这项工作部分得到了国立卫生研究院（R33AI147419）和国家科学基金会（2528103, 2319913）的支持。本文中的任何观点、发现、结论或建议仅代表作者本人，并不一定反映国家科学基金会和国立卫生研究院的观点。
阿哈桑·艾哈迈德医学博士于2014年从孟加拉工程技术大学（BUET）获得机械工程学士学位。他在2015年至2020年间担任孟加拉纺织大学（Bangladesh University of Textiles）的讲师和助理教授。2022年，他在建国大学（Konkuk University）获得机械设计与生产工程硕士学位，目前正在宾夕法尼亚州立大学攻读电气工程博士学位。他的研究重点是POCT平台。
