卡沃酮醛醇反应：合成四氢-2-苯并呋喃衍生物的新方法

《Tetrahedron》：Carvone Aldol Reaction: A novel route to tetrahydro-2-benzofuran derivatives

钛(IV)烯醇催化aldol反应合成手性四氢苯并呋喃酮类化合物。研究采用R-(-)-卡文钛(IV)烯醇与芳香醛进行 aldol缩合，开发了通过1H-NMR监控和手性选择步骤直接制备(3R,3aR,7aR)-3-芳基-1,1,5-三甲基-3,3a,7,7a-四氢-2-苯并呋喃-4(1H)-酮的工艺。

　　

Dariusz Ciez、Aleksandra Pa?asz、Krzysztof Kozie?、Justyna Kalinowska-T?u?cik、Antonii Lutsan、Bogdan Musielak、Jan Světlík

雅盖隆大学化学系，Gronostajowa 2号，30-387，克拉科夫，波兰

摘要

本文研究了R-香豆酮钛(IV)烯醇盐在醛醇反应中的反应性。通过¹H-NMR对醛醇中间体的环化过程进行了研究，并开发了一种能够直接生成(3R,3aR,7aR)-3-芳基-1,1,5-三甲基-3,3a,7,7a-四氢-2-苯并呋喃-4(1H)-酮的手性选择性方法。

引言

香豆酮作为一种手性合成子，在各种天然化合物和生物活性化合物的合成中得到了广泛应用，这是因为它的两种对映体在自然界中都可以获得，并且相对便宜。从天然来源分离得到的R-(–)-香豆酮和S-(+)-香豆酮具有较高的光学纯度，使其成为手性选择性合成的理想起始材料。已有大量关于手性香豆酮在立体选择性合成中应用的实例。1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 在各种立体选择性反应中，香豆酮的醛醇缩合反应也已被研究。S-(+)-香豆酮被用于合成硬木素A类似物、simalikalactone D和quassimarin前体。10, 11 四氢-2-苯并呋喃的合成基于S-(+)-香豆酮与甲基丙烯醛的醛醇反应。12 相比之下，R-(–)-香豆酮与乙醛反应生成的醛醇产物未经分离直接被氧化为β-羟基酮。13

香豆酮烯醇盐的醛醇反应的一个特征是该过程的立体化学性质，它使得醛基羰基优先从与异丙基取代基相对的环侧进攻锂烯醇盐，从而产生第二个不对称中心。所得到的立体中心的绝对构型与C-5碳原子的构型相同，且C-5和C-6上的质子处于互反式位置。此外，在醛醇反应过程中还会形成第三个手性中心，该中心位于由醛基衍生的C-1'碳原子上。因此，这种反应通常会产生顺式和反式非对映体混合物（图1）。在R-(–)-香豆酮与芳香醛的锂烯醇盐反应中，(5R,6R,1'S) 反式非对映体占优势，而与脂肪醛反应时则主要生成(5R,6R,1'R)（根据Cahn-Ingold Prelog规则）产物，这也是反式醛醇产物。

结果与讨论

我们对TiCl₄化学的持续兴趣14, 15, 16, 17促使我们研究了R-(–)-香豆酮钛(IV)烯醇盐在醛醇反应中的行为。我们首先探索了上述烯醇盐与-茴香醛的反应。该单萜类化合物通过化学计量的TiCl₄转化为相应的烯醇盐，然后在冷却至–96 °C的DCM溶液中与等摩尔的DIPEA处理。加入醛（1当量）后...

结论

总结来说，我们合成了几种3-取代的4-氢-2-苯并呋喃-4-(1H)-酮，这些化合物均为对映体纯度高的产物。该合成方法基于R-(–)-香豆酮与芳香醛在TiCl₄作用下的醛醇反应。这些产物的形成通过串联的醛醇化/亲电加成反应序列实现。¹H-NMR监测在酸性条件下分离得到的异构醛醇产物表明它们达到了平衡状态。我们的研究表明...

实验部分

NMR谱是在Jeol High-field 400 MHz光谱仪上测得的（使用TMS作为内标）。红外光谱使用Nicolet IR200光谱仪和单反射ATR探头进行测量。高效液相色谱分析使用Hitachi DAD仪器和LiChroCART 250-4柱（色谱柱比例为己烷–异丙醇9:1；流速1.0 ml/min；检测范围220–350 nm）。柱层析使用Merck硅胶60（230–400目ASTM）进行，薄层色谱分析也使用了...

CRediT作者贡献声明

Jan Světlík：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，数据可视化，项目管理。Justyna Kalinowska-T?u?cik：实验研究，数据管理。Bogdan Musielak：实验研究，数据管理。Antonii Lutsan：软件开发，方法学研究，实验研究，数据管理。Dariusz Ciez：结果验证，项目管理，实验研究，概念设计。Krzysztof Kozie?：方法学研究，实验研究，数据管理。Aleksandra Pa?asz：资金筹集，形式分析，数据管理

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究工作。

致谢

晶体结构分析工作得到了波兰华沙科学与高等教育部的支持[项目编号6903/IA/SP/2018]。