采用经验证的用于测定遗传毒性杂质的稳定性指示HPLC方法，对阿西米尼布降解产物进行结构及计算机模拟安全性评估

《Scientific Reports》：Structural and In silico safety evaluation of asciminib degradation products with a validated stability indicating HPLC method for genotoxic impurity determination

　　

摘要

本研究旨在建立并验证一种高效且稳健的分析型HPLC方法，用于分离和定量阿西米尼布及其遗传毒性杂质，同时分离并鉴定其应力降解产物。为开发用于分析阿西米尼布及其遗传毒性杂质的分析方法，进行了多项方法优化研究。这些降解产物通过LC-MS/MS和NMR光谱技术进行了特征分析。此外，还利用计算机软件工具来评估这些降解产物的药代动力学和毒理学特性。优化结果表明，Kinetex C18（250毫米×4.6毫米，5微米）色谱柱是理想的分析柱；流动相为含0.01%甲酸的缓冲液（pH 3.9），流速为0.7毫升/分钟，溶剂为乙腈，检测波长为276纳米。强制降解实验显示，在酸性（12.36%）、碱性（3.54%）、氧化性（10.63%）以及紫外线（7.28%）环境下，该物质会发生显著降解。在酸性条件下生成5种降解产物，在碱性条件下生成1种，过氧化物环境下生成3种，紫外线环境下生成1种。这些降解产物通过制备型HPLC进行分离，其结构则通过LC-MS/MS和NMR光谱技术确定。对所鉴定出的降解产物的毒性和ADME特性分析表明，某些降解产物具有潜在的肝毒性、肾毒性和神经毒性，且其毒理学和药代动力学特性存在显著差异。这些研究结果强调了了解阿西米尼布及其降解产物的稳定性、毒性和药代动力学特性对于监管和药物应用的重要性。