跨学科方法在整体人研究中的应用——来自EMPOWER2024的见解

《npj Imaging》：Cross-disciplinary methodologies for whole-person research – insights from EMPOWER2024

　　**全人研究的机遇与挑战**

先进的医学长期以来一直受到还原论方法的限制，这些方法孤立地研究单个器官或疾病，常常忽视了生物系统、心理因素和环境影响之间的复杂动态相互作用。全人研究（Whole-Person Research, WPR）旨在通过整合从分子通路到器官网络以及社会环境决定因素的多尺度数据，来克服单一概念的局限性，从而更全面地理解健康与疾病。这一范式的转变源于认识到像癌症、神经系统疾病和心血管疾病这样的病症无法仅通过单独研究每个组成部分来完全解释。相反，它们是由遗传和环境因素引起的，这些因素导致不同尺度上的失调、器官间动态互动的改变，或是压力引起的免疫系统紊乱。

在过去十年中，现代生物学和医学的综合方法领域发展迅速，现在不仅包括WPR，还包括系统医学（Systems Medicine）、网络医学（Network Medicine）或系统生物学（Systems Biology）等术语（表1）。术语“全球健康”（Global Health）和“同一健康”（One Health）甚至超越了个体和群体层面：“全球健康”侧重于改善各国和人群的健康状况和结果，从而优先考虑跨国问题、健康公平性、政策以及全球范围内的系统强化，而“同一健康”则关注人类、动物和生态系统的相互关联的健康。

虽然这些方法是相互联系的，并且经常相互支持，但它们根据所研究系统的规模以及其在人类健康中的直接应用方式，采用不同的方法论（框1）。

可以说，WPR的概念基础是在十多年前随着网络生理学（Network Physiology）的概念而奠定的。作为一门学科，网络生理学建立了方法和理论框架，用于研究从亚细胞到有机体层面的复杂系统之间的动态相互作用。该研究领域模拟了生理系统如何作为一个网络集成，生成整体状态和功能，因此可以被视为WPR构建的生理学和方法论支柱（表1）。

通过考虑人类生活的多个方面（包括生理、心理和社会因素以及流行病学）的动态相互作用，WPR提供了宏观视角，并能发现传统还原论方法可能忽略的新研究和治疗范式（图1）。

将多个分析尺度整合起来，可以更全面地理解健康和复杂疾病，并有助于识别维持健康和体能的策略，以及解决疾病根本原因的有效干预措施，从而改善治疗效果。然而，尽管WPR具有变革潜力，但它仍面临重大挑战，包括关键变量的缺乏记录、数据集碎片化、学科间方法论的脱节，以及缺乏将基因组学、成像学和临床医学的见解联系起来的共享框架等。目前，大多数博士项目都是按器官及其疾病组织的；学生主要接触的是有限的实验和计算方法，这使他们无法预先认识到WPR的好处和重要性。当然，并不是每个学生都需要成为WPR科学家，但我们必须建立有效的教育项目，培训其中一部分人思考WPR。现有的培训项目和研究奖励方案在很大程度上支持了这种专业隔离的状态，进一步加剧了临床医生、分子生物学家、成像专家、计算生物学家和行为科学家之间的分离。

当前的资助机制和学术激励措施大多倾向于假设驱动的研究（两者并不相互排斥），这减缓了WPR的采用。隔离的资助支持也阻碍了大型、一致的多模态数据集的发展，并限制了来自不同领域的专家共同参与项目的数量。尽管已经有一些努力开发打破这种隔离心态的资助方案和基础设施，但仍需开展平行活动，以拓宽研究人员和医疗保健利益相关者的思维，使他们接受并参与整体全人护理和健康研究的概念。带着这一目标，我们创建了一个WPR倡导者的论坛，旨在解决一些关键障碍（例如，缺乏沟通、词汇不统一、多模态数据队列不足、方向和目标多样等问题）。如果证明成功，这一做法可以复制并扩展。

**应用系统生物学**可以用来改造产生患者所用药物的细菌。**全球健康**可以研究跨国队列，以考察低收入、中等收入和高收入国家在心力衰竭结果和获得指南指导的医疗治疗方面的差异。**网络医学**可能识别出使患者易患某种疾病的基因模块。**网络生理学**会研究衰竭的心脏如何破坏其与肾脏（导致液体滞留）、大脑（导致神经系统失衡）、呼吸（导致呼吸和睡眠障碍）、循环系统、运动控制、激素和代谢功能的协调。**系统医学**会整合遗传和生理数据，建立患者的个性化疾病模型并预测最佳治疗方案。**同一健康**会研究长期暴露于城市空气污染是否会导致生活在同一环境中的动物和人类的结构性心脏变化和心力衰竭。

**EMPOWER 2024的诞生**

全人研究需要跨学科的专业知识，并愿意跨越学术界限。为了认识到在解决与人体健康和疾病相关的系统及子系统在各个层面和尺度上的整合机制和原理方面的学科和方法论差距，2016年成立了国际网络生理学夏季研究所（International Summer Institute on Network Physiology, ISINP）。2021年，美国国家补充与综合健康中心（NCCIH）举办了一个开创性的研讨会，探讨系统健康研究的方法论协同作用。参与者中包括后来成为EMPOWER 2024联合组织者的人，他们强调了全身正电子发射断层扫描（TB-PET）成像在人类尺度上量化多器官相互作用的潜力。随后在爱丁堡（2022年）和维也纳（2023年）的会议进一步细化了这些想法，但由于时间和学科界限的限制，参与者之间的深入合作仍然有限。

在此基础上，Institut Pascal支持申请举办EMPOWER 2024研讨会，将理论转化为实践。EMPOWER 2024旨在将零散的见解转化为WPR的可操作框架。与以往的活动不同，我们的概念包括由成像和数据科学家、数学家、物理学家、免疫学家、生物学家和临床医生组成的跨学科团队进行动手解决问题，他们处理来自PET、MRI、基因组学、血液标志物和可穿戴设备等多尺度的数据。为了激发参与者对WPR的兴趣，我们设计了为期两周的密集课程（www.empower2024.org），以最大化跨学科合作，同时适应参与者的专业安排。经过广泛讨论，组织者邀请了来自关键WPR领域的专家演讲者，包括血液标志物（ctDNA等）、病理学、电信号（EEG、MEG）、基因组学、生物信息学、空间生物学、免疫学、代谢学、微生物组学、系统生物学、数学生物学、时间生物学、表观遗传学、神经学、心脏病学、肿瘤学、复杂系统和数据科学等领域。

**EMPOWER 2024研讨会的结构和起源**

EMPOWER 2024研讨会的结构和起源是一个为WPR倡导者提供平台的创新概念的例子。在筹备阶段（构思、申请、资金决策）之后，一系列网络研讨会先于为期两周的研讨会举行。这些网络研讨会围绕WPR的关键领域知识转化和研讨会期间使用的数据集介绍展开。此外，网络研讨会还帮助建立了社区联系和信任。研讨会的前两周分别专注于培训和数据分析。最后两天，数据黑客马拉松旨在向非注册观众展示具体的成果和经验教训。除了上述WPR领域的专家演讲者外，该研讨会还向具有WPR领域博士学位或博士后经验的年轻研究人员开放注册。这些年轻参与者主要来自演讲者的实验室，但他们并不一定来自这些实验室。他们需要提交简历和动机信，由核心组织团队（IB、SRC、RDB、TB、LKSS、EA）选出20名参与者，并有机会在海报展示环节展示他们的WPR相关工作。

研讨会通过反思参与者对全人研究的期望来开始，利用研讨会前的调查结果来激发讨论（图3，补充表S2）。第一周的重点是跨学科教育，采用费曼式学习方法：讲座从基础概念逐步深入到高级主题，确保所有参与者都能参与。演讲者将“领域”专家和“支持”专家配对（例如：领域=代谢，支持=成像），会议主持人促进跨领域的知识交流。所有教员都被要求以非专业人士也能理解的水平进行讲解。下午和晚上的活动旨在促进参与者之间的社交和文化交流。

第二周的重点是对三个多模态数据集进行动手分析。六个由3到4名年轻研究人员组成的跨学科团队，根据互补技能与联合组织者和领域专家合作，解决实际挑战。这些团队随后开发了综合分析范式，并在最后的“科学 Slam”环节展示了他们的成果。为了帮助团队熟悉用于动手分析的主题和数据，研讨会参与者被邀请参加一系列虚拟研讨会。在这些网络研讨会中，实际研讨会中使用的研究的主要调查人员介绍了数据领域和相关数据结构。这项活动不仅建立了参与者之间的信任，还让他们了解了数据的结构和复杂性。

总之，EMPOWER 2024研讨会通过创新的教学概念、跨专业培训和对多模态数据的访问，使早期职业研究人员对WPR有了敏感认识。研讨会的一位联合组织者将研讨会目标总结为“一个开放思维、跨学科、自下而上、每个人都在学习的氛围”。

**EMPOWER 2024的启示**

通过激发好奇心，EMPOWER 2024研讨会突显了跨学科合作在推进WPR方面的变革潜力，涵盖了成像、人工智能、基因组学和免疫学等关键领域——这些都是非还原论研究的重要领域。讨论的核心是，需要共同努力，从孤立研究特定器官或系统转向将其视为整体健康的偏差。因此，更好地理解全人健康最终将改变我们理解疾病的方式。所有领域的专家都承认，没有任何一种模式或学科足以捕捉人类健康的复杂性。几位演讲者强调，多尺度成像在理解分子和生物机制如何相互作用以及在从细胞到系统的不同尺度上产生效应方面至关重要。自然地，讨论的一个核心主题是将复杂的、多尺度的生物数据整合起来，以构建对人类健康的整体视图。尽管人工智能（AI）和计算模型非常强大，但它们面临着重大挑战，包括需要大量数据、与共享训练数据相关的隐私问题（这对于强大的机器学习和AI驱动的预测模型至关重要）、缺乏可靠且广泛可用的分析工具来评估模型并确保预测的可解释性，以及人类专业知识在解释和验证中的价值。AI的双重角色——既是推动者也是挑战者——在多个演讲中反复被提及。在工作坊期间，显然更倾向于“易于使用的AI”——优先考虑临床医生的合作、数据预处理和特定领域的解决方案，而不是“过时的”基础模型。然而，作为会议后的观察，基础模型现在已经可以用于特定任务的微调，例如MedGamma1.5，它使AI开发者能够快速开发涉及高维图像和文本的应用程序（https://deepmind.google/models/gemma/medgemma/），这证明了该领域的快速进展。然而，这些模型产生幻觉的倾向（即产生看似合理但实际上错误的陈述）在高风险应用中（如医学研究）带来了关键风险。这要求设计出精心设计的标准化评估方法来揭示它们的弱点。开源的评估流程和数据集将允许对微调后的基础模型进行透明地基准测试和公平比较。

演讲者还强调，生物过程是动态的，它们在复杂的空间（例如系统性炎症）和时间（例如昼夜节律）维度上运作。这种复杂性要求通过新的技术工具（例如可穿戴设备）记录新的变量，并将这些工具整合到能够跨越从分子途径到整个生物体生理学的空间尺度，以及从几分钟到几天的时间尺度的框架中。最终，进步需要一种协作的、跨学科的精神。像HeartShare这样的成功倡议展示了将碎片化数据转化为可操作的、关于整个个体的见解的价值。但这种成功取决于人们是否有能力和意愿在基于信任和方法论严谨性的框架内融合多样化的临床、组学和计算方法。有关教师演讲的关键要点，请参见补充表S3。

工作坊的实际部分（动手练习）是与其他具有类似目的的工作坊的一个关键区别；然而，这也占用了大量的准备时间。首先，组织者根据他们自己的研究、数据的可获取性（包括IRB批准）以及希望推进与这些数据相关的范式的愿望，预先选择了三个多模态数据队列（补充表S4）。数据大小从250 GB到1TB不等。虽然首席研究员（PIs）对这些数据队列有深入的了解，但工作坊参与者必须通过会前的网络研讨会和会中的持续指导来了解研究目标和数据类型。一个关键的观察结果是，所有团队的参与者都更愿意开始分析他们最熟悉的数据，因此分析受到了对该类型数据先前知识的启发，但在分析一种数据类型时方法上的交叉融合有限。这突显了需要跨学科教育，以使早期研究人员有信心探索各种大型和多样化的数据集。通常，多模态数据洞察的解释受到两个因素的限制：处理每个学科的原始数据以提取最终特征所需的时间，以及评估其生物学合理性的专家短缺。前者要求设计专门用于WPR（Whole-Person Research）的精心策划和结构化的数据集，而后者则强调需要涉及各种专家来推进WPR。

通过科学交流促进跨学科合作

Simon Cherry的闭幕演讲“如何讲科学”强调，有效的沟通不仅是一项软技能，而且是WPR（Whole-Person Research）的关键推动者。他强调，传达复杂的多模态发现需要清晰度、适应性和对受众的了解。研究人员必须“对整个房间说话”，将专业知识转化为易于理解的叙述，同时不削弱科学严谨性。基于此，他的演讲中提出了一些原则，我们邀请参与WPR的人考虑：（1）使用结构化的故事讲述来统一碎片化的数据；（2）采用视觉上的简洁性（直观的图表而非密集的表格）来超越学科术语；（3）采用谦逊且引人入胜的演讲方式来促进合作。正如WPR整合了多样化的数据集一样，有效的科学交流必须通过关于局限性的透明度（例如AI的“黑箱”挑战）来连接不同领域的专家——从免疫学家到工程师，从临床医生到数据科学家。随着WPR的发展，优先考虑这些原则将确保多模态数据整合的发现转化为可操作的、公平的健康解决方案。为此，Cherry的最终信息与工作坊的愿景非常一致：“整合整个个体始于与整个团队的沟通。”

呼吁进行综合的、伦理的、协作的整体研究

EMPOWER 2024工作坊明确了一个关键事实：WPR的未来取决于跨学科的整合，其中成像、AI、基因组学、临床实践等领域汇聚在一起，超越了传统的学科界限（见框2）。在各种演讲中，出现了一个共同的愿景，即大规模收集多模态数据，同时继续解决关键技术差距，如高效的整合工具、数据协调和对AI模型的严格跨站点验证。建立多模态队列的成本很高，需要访问各种设备和受试者群体，这些群体通常分布在不同的地点，每个地点都有自己关于受试者招募和数据共享的法规。因此，有意义的WPR需要协作网络，这些网络共同设计实验，在多个地点收集数据集，并根据共享标准进行整合。

从当前碎片化的方法转向综合的WPR需要在思维方式和方法论上做出大胆的转变（见框3），用共享的框架取代孤立的数据库、不一致的术语和孤立的数据集。这样的努力可以借鉴诸如Fast Health Interoperability Resources (FHIR)[https://www.fhir.org/]、Observational Medical Outcomes Partnership (OMOP) 共享数据模型[https://ohdsi.github.io/CommonDataModel/]或Open Electronic Health Record[34]等互操作性倡议，这些倡议旨在标准化医学术语并支持特定领域的医学本体创建。进一步的进展取决于通过建立共享词汇表来打破学科障碍，利用TB-PET[35]等新型工具进行多器官成像，并将机制模型与AI驱动的分析相结合。必须支持大规模多模态队列的收集，以部署综合方法，做出新的发现并测试数据驱动的假设。至关重要的是，这种演变需要将资金和政策与WPR的整体愿景对齐，正如NCCIH在预防性医疗保健研究上的战略优先级所体现的那样[37]。除了新的资金机制外，教育和学术评估也需要重新考虑。高等教育仍然按学科组织，而跨学科培训仍然是例外，而WPR需要反复接触来自不同领域的广泛知识。研究人员仍然主要根据单一学科的指标进行评估，如第一/最后作者身份和个别资助，而同样重要的协作贡献往往被低估。审稿人和招聘委员会通常将共同或共同领导的作者身份视为“次要的”，从而阻碍了WPR和科学通常所需的跨学科努力。最近的分析强调了当前的晋升和终身职位规范如何不利于团队科学，并建议明确承认“贡献者身份”而不是作者名单上的位置[38,39]。因此，将职业激励与协作实践对齐对于WPR的成功至关重要。

这次工作坊——EMPOWER 2024——得出结论，通过培养允许变革的心态和环境，促进真正的合作、公平的数据整合和新词汇的使用，我们可以将WPR从愿景变为现实（见框2、3和补充表S3）。我们可能会因此获得一个围绕整体个体护理设计的医疗保健范式。

**框2 整体健康研究的关键障碍**

- 方法论孤岛：传统的特定学科方法难以分析定义人类生理学的复杂多尺度相互作用（例如肠道-大脑轴、器官间交流）。
- 缺乏统一的词汇：没有标准化的语言来描述跨学科的系统性相互作用。基本概念的术语（例如“器官轴”）仍然不一致且模糊。
- 有限的跨学科合作：研究项目和团队通常由一两个科学领域的专家组成，这不足以解决人类健康的全部复杂性。
- 数据收集和整合不足：大多数现有数据库都是特定于模态或器官的，可能无法记录支持WPR方法的关键变量。缺乏大规模的多组学和多器官数据存储库，阻碍了对疾病机制的真正综合、多视角分析。

**框3 推进整体健康和疾病研究的途径**

克服WPR的障碍需要在多个方面共同努力：
- 促进跨学科合作：开发共享词汇和协作框架对于打破传统的学科孤岛和促进有效沟通至关重要。
- 利用技术创新：新兴的实验和计算方法提供了前所未有的能力，用于捕捉多器官相互作用和分析复杂的系统级数据。
- 整合多模态数据：一个核心原则是在多个空间和时间尺度上利用多种类型的数据，以构建更完整的健康和复杂疾病图景。
- 结合建模方法：将机制模型（例如网络理论）与数据驱动的方法（例如AI、可穿戴设备）结合起来，对于生成可测试的系统级假设至关重要。
- 建立共识和基础设施：全社区的努力，创建标准、确保跨学科的资金，并设计大规模研究，以实现数据的垂直（从分子到器官）和水平（从生物学到环境）整合。
- 建立横向教育项目：开发跨学科培训，以促进和鼓励不同领域专家之间的有效沟通。
- 重新思考学术评估：使晋升、终身职位和资金标准与团队科学的现实相一致。当前的职业指标奖励第一和最后作者身份以及个别资助，从而低估了共同作者身份的价值。承认贡献者身份（例如CRediT分类法）并给予共同领导角色同等权重对于维持跨学科工作至关重要。