《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Spatiotemporal and metabolic heterogeneity of tumor-associated macrophages in glioblastoma: from single-cell insights to therapeutic targeting
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本文系统综述了胶质母细胞瘤（GBM）中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的复杂多维异质性。它提出“时空-代谢轴”作为整合框架，深入阐释了TAMs在GBM中的细胞起源（骨髓来源巨噬细胞BMDMs、小胶质细胞、边界相关巨噬细胞BAMs）、功能亚型、代谢重编程（糖酵解、氨基酸/脂质代谢）以及其动态的时空分布与演进。文章重点强调了TAMs如何通过与肿瘤细胞的代谢共生、塑造免疫抑制微环境（TME）以及与基质细胞的相互作用，驱动GBM的免疫抑制、血管生成和治疗抵抗。最后，基于对TAM异质性的深入理解，综述展望了超越广泛耗竭的、针对特定功能亚群和代谢节点的精准治疗新策略。
在胶质母细胞瘤（GBM）这个最具侵袭性的原发性脑瘤内部，存在着一个被深刻重塑的复杂世界。其中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是数量最庞大的免疫细胞群体，它们并非一成不变的“卫兵”，而是展现着令人惊异的多样性、适应性和“两面性”，成为了驱动肿瘤生长、免疫逃逸和治疗抵抗的核心角色。过去简单的M1/M2二分法已无法描绘其全貌，最新的单细胞和空间多组学技术揭示，TAMs是一个在起源、功能、代谢和空间分布上均具有高度异质性的动态群体。
TAMs的起源与组成：一场“本土”与“外援”的竞赛
GBM中的TAMs主要有三个来源：1脑内常驻的“本土”细胞——小胶质细胞和边界相关巨噬细胞（BAMs），以及从外周募集而来的“外援”——骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）。在肿瘤发生早期，小胶质细胞占主导，但随着肿瘤演进，特别是复发时，微环境会发生重塑，BMDMs的比例显著增加，成为复发阶段TAM池的主导力量。这些细胞并非随机分布，它们的身份标记也并非绝对，例如，浸润的单个核细胞甚至能在48小时内获得小胶质细胞的经典标记TMEM119，显示了惊人的可塑性。
功能亚型：超越M1/M2的多元光谱
TAMs的功能远非简单的“促炎”或“抑炎”。它们形成了一个功能连续谱，包括：
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免疫抑制型TAMs：高表达IL-10、TGF-β、ARG1等，积累于肿瘤核心，是免疫抑制微环境的主要营造者。
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脂质富集型巨噬细胞（LLMs）：高表达CD36，擅长摄取和储存脂质，并将脂质传递给肿瘤细胞，为其生长“加油”。
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缺氧相关TAMs（HMOX1+）：富集于缺氧坏死区域，代谢重编程，高表达缺氧诱导基因如ADM，加剧血管渗漏和化疗抵抗。
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血管周TAMs：定位于血管周围区域，高表达促血管生成因子（如VEGF）和基质重塑酶（如MMPs），驱动异常血管生成和肿瘤侵袭。这类P2RY12-的表型与BAMs特征高度重合。
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其他亚群：还包括干扰素响应型、增殖型等状态。尽管大多数TAMs表现促瘤特性，但在特定条件下（如T细胞因子IFN-γ的“再教育”），某些TAMs也可能展现出抗肿瘤潜能。
代谢异质性：驱动功能的“燃料”与“信号”
TAMs的功能可塑性根植于其深刻的代谢重编程，并与肿瘤细胞形成紧密的代谢共生关系：
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糖代谢：免疫抑制性TAMs偏好糖酵解，大量产生乳酸。乳酸不仅酸化微环境，还能通过诱导组蛋白乳酸化修饰，表观遗传地强化TAMs的免疫抑制特性（如上调IL-10）。
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氨基酸代谢：TAMs高表达精氨酸酶1（Arg1），耗竭微环境中的精氨酸，直接抑制T细胞功能。色氨酸-犬尿氨酸-AHR轴是一条强大的免疫抑制回路：肿瘤来源的犬尿氨酸激活TAMs中的AHR，诱导其表达CD39，产生腺苷，抑制细胞毒性T细胞活性。
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脂代谢：GBM细胞合成胆固醇能力有限，TAMs便通过上调CD36增强脂质摄取，并转化为脂质富集型巨噬细胞（LLMs），为肿瘤细胞“输血送粮”。同时，TAMs自身转向以脂肪酸氧化为主要能量来源。
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线粒体代谢：肿瘤核心的TAMs表现出升高的氧化磷酸化（OXPHOS）活性。肿瘤分泌的GM-CSF驱动这一过程，产生大量细胞外ATP（eATP），进而激活肿瘤细胞上的P2X7R受体，促进其增殖和侵袭，形成自我强化的代谢共生循环。
时空异质性：位置决定“角色”
TAMs的分布遵循着空间偏好法则，特定亚群在特定微环境中富集：
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肿瘤核心：是免疫抑制的“重灾区”，富含BMDMs和免疫抑制型TAMs，伴有高水平的Arg1和VEGF-A，同时调节性T细胞（Tregs）浸润增加。
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侵袭边缘：是小胶质细胞相对富集的区域，也是肿瘤复发的主要起源地。此处的TAMs功能呈现梯度变化，并受局部血流异质性影响，高血流界面区域可见更多促血管生成的TAMs浸润。
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血管周区域：是BMDMs和促血管生成型BAMs的“据点”。它们通过分泌VEGF、表达MMPs以及与其他基质细胞（如周细胞、癌症相关成纤维样细胞CAFs）相互作用，共同驱动血管异常化和免疫抑制。
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缺氧坏死区域：随着肿瘤进展，坏死区域扩大，外周来源的TAMs（最初位于血管周）浸润并成为主导。缺氧通过HIF-1α等通路强力驱动TAMs向免疫抑制表型极化（如上调PD-L1）。在此，TAMs与肿瘤细胞之间形成了深刻的代谢共生：TAMs上调肌酸合成酶GATM，而肿瘤细胞高表达肌酸转运蛋白SLC6A8，直接利用TAM来源的肌酸在营养压力下生长。
细胞交互网络：编织免疫抑制“天网”
TAMs并非孤立作战，它们与微环境中几乎所有细胞类型进行广泛对话，共同编织一张强大的免疫抑制和促瘤网络：
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免疫抑制网络：TAMs通过代谢干扰、检查点信号等方式直接抑制CD8+T细胞和NK细胞功能；作为抗原提呈细胞，它们能直接将祖源耗竭T细胞推向终末耗竭状态；它们分泌TGF-β抑制免疫细胞，并通过IL-10损害树突状细胞功能；它们还与Tregs、髓系来源抑制细胞（MDSCs）等协同，形成多层次的免疫抑制回路。
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基质重塑网络：TAMs通过分泌VEGF、TNF-α等驱动病理性血管生成；通过分泌基质金属蛋白酶（MMPs）增加血管渗透性，影响血-瘤屏障；它们激活的细胞因子能将星形胶质细胞转化为肿瘤相关星形胶质细胞，分泌更多免疫抑制因子；它们与周细胞、CAFs等基质细胞形成相互激活的环路，共同重塑肿瘤支持性基质。
靶向TAM异质性：挑战与新策略
传统的广谱TAM清除策略（如CSF-1R抑制剂）在临床中疗效有限，部分原因是触发了补偿机制（如IGF-1/IGF-1R通路上调）或选择了耐药亚群。未来的治疗需要转向更精准的策略，针对特定的功能回路、代谢节点和生态位：
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靶向功能回路：阻断吞噬检查点（如CD47-SIRPα轴），联合放疗以促进肿瘤细胞被吞噬；靶向代谢共生节点（如肌酸转运蛋白SLC6A8抑制剂）；干预犬尿氨酸-AHR轴以逆转T细胞抑制。
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代谢-表观遗传干扰：靶向乳酸驱动的组蛋白乳酸化等表观遗传修饰，逆转TAMs的免疫抑制编程。
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生态位精准靶向：针对血管周BAMs，可干扰其招募（CCL2-CCR2轴）、基质重塑（MMP14）或与基质的对话（如IL-8/TGF-β环路）。针对缺氧TAMs，可靶向其特有的代谢依赖或HIF-1α通路。
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联合疗法：理性的联合策略是关键，例如将CSF-1R抑制剂与PD-1/PD-L1阻断、放疗、或代谢抑制剂（如脂肪酸氧化抑制剂）联合，以期同时打击TAM的适应性和肿瘤细胞脆弱性，克服耐药。
结论
总之，TAMs在GBM中展现的时空和代谢异质性，是其驱动免疫抑制和治疗抵抗的核心基础。理解这种异质性——从细胞起源、功能光谱、代谢重编程到动态的空间分布和时间演进——为我们提供了一个整合性的框架。这要求治疗策略必须从“广泛清除”转向“精准重编程”，即针对特定情境下的关键TAM亚群及其独特的依赖性进行干预。未来，借助单细胞和空间多组学、人工智能分析以及更复杂的临床前模型，我们有望解码TAM的进化轨迹和微环境互作，最终开发出能有效重塑GBM免疫微环境的下一代疗法。
