HLA-G1糖基化缺陷会破坏在反复流产中母胎界面处由Siglec-7介导的NK细胞耐受性

《Cell Communication and Signaling》：Defective HLA-G1 glycosylation disrupts Siglec-7–mediated NK cell tolerance at the maternal–fetal interface in recurrent pregnancy loss

　　

摘要

背景

在相当一部分患者中，复发性妊娠丢失（RPL）的原因仍不明确，怀疑与母胎界面处的免疫调节缺陷有关。绒毛外滋养层（EVT）表达HLA-G1，这是一种对免疫耐受至关重要的非经典MHC-I分子。然而，HLA-G1的糖基化在调节蜕膜自然杀伤（dNK）细胞反应中的作用仍不甚清楚。

方法

我们分析了RPL和正常妊娠的转录组数据及胎盘组织，以评估与糖基化相关的变化。通过生化富集、凝集素结合和流式细胞术来表征HLA-G1的唾液酸化情况。使用共免疫沉淀和定点突变技术研究HLA-G1与Siglec-7之间的相互作用。通过JAR和NK-92MI细胞的功能实验来评估其对EVT侵袭性和NK细胞毒性的影响。

结果

我们发现Asn110位点相关的唾液酸化是HLA-G1的一种关键翻译后修饰，它使HLA-G1能够与Siglec-7结合，而Siglec-7是一种在dNK细胞上高度表达的抑制性受体。这种相互作用在神经氨酸酶处理或Asn110突变后丧失，同时也会影响HLA-G1的表面定位并促进其溶酶体降解。从功能上看，破坏HLA-G1的唾液酸化可以增强NK细胞的毒性和细胞因子的释放，同时降低EVT的侵袭性。

结论

我们的研究揭示了母胎界面处的一个新的糖免疫检查点，其中Asn110依赖性的HLA-G1唾液酸化通过Siglec-7来抑制NK细胞的活性。这一机制在RPL患者中受到破坏，表明Siglec轴的生理作用范围从癌症扩展到了生殖耐受，并突显了糖基化作为妊娠并发症免疫调节的潜在靶点。