《PERIODONTOLOGY》：Oral wound healing in the elderly: Mechanisms, challenges, and innovations
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本综述综合了当前关于优化老年人（elderly）口腔内伤口愈合（intraoral wound healing）的生物学机制、临床挑战和再生创新的知识。方法：对涉及年龄相关改变在四个经典伤口愈合阶段（止血（Hemostasis）、炎症（Inflammation
本综述综合了当前关于优化老年人（elderly）口腔内伤口愈合（intraoral wound healing）的生物学机制、临床挑战和再生创新的知识。方法：对涉及年龄相关改变在四个经典伤口愈合阶段（止血（Hemostasis）、炎症（Inflammation）、增殖（Proliferation）、重塑（Remodeling））中的临床前和临床研究进行叙述性综述，包括组织特异性分子通路、影响修复的全身和局部因素、手术考虑因素以及新兴治疗方式。数据来源包括截至2025年6月的PubMed、Embase和Cochrane数据库。结果：衰老损害了每个修复阶段。止血因血小板功能下降和血块结构改变而延长。炎症因中性粒细胞/吞噬细胞活性受损和持续活性氧（reactive oxygen species, ROS）而加剧。增殖因成纤维细胞增殖和血管生成信号减弱而减慢，而失调的基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）活性损害细胞外基质重塑。口腔黏膜、牙周膜、牙骨质和骨中的组织特异性线索也随年龄而改变。复合因素——包括“炎症衰老（inflamm-aging）”、营养不良、多重用药引起的口干症（xerostomia）、认知衰退和衰弱（frailty）——进一步阻碍愈合。临床优化需要全面的术前风险和衰弱评估；医学/营养管理；微创瓣设计；无张力一期闭合；简化手术方案以限制手术时间；以及术后监测和个性化沟通。新兴再生策略——生长因子（血小板源性生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF））、血小板浓缩物、基因和细胞疗法（间充质干细胞（MSCs）、外泌体（exosomes））、免疫调节支架/制剂、光生物调节（photobiomodulation）和人工智能驱动的风险仪表板——显示出增强老年人群修复的潜力。结论：促进老年人有效的口腔伤口愈合需要多学科、个性化的方法，将细致的围手术期护理与新型再生方式相结合。新兴疗法的标准化和临床验证对于将生物学见解转化为改善的患者结局至关重要。
1 口腔伤口愈合的生物学原理导论
伤口愈合是恢复组织完整性和功能的复杂生物过程，涉及协调的细胞和分子事件。口腔环境具有独特特点，如唾液暴露、微生物群、咀嚼和言语动态、丰富血供及食物属性。老年人中，口腔环境可能因全身、激素和免疫状态（包括多重用药）而改变。衰老过程延长每个愈合阶段，增加术后并发症风险。
2 口腔伤口愈合的阶段及衰老引起的生理改变
2.1 止血（Hemostasis）
止血是损伤后的即刻反应，通过血管收缩和血小板聚集形成纤维蛋白凝块，提供细胞迁移支架。
2.1.1 衰老对止血阶段的影响
70岁后血小板计数下降约10%，归因于造血干细胞储备减少或向巨核细胞分化偏移。
2.2 炎症（Inflammation）
炎症阶段清除碎片和微生物。中性粒细胞率先到达，巨噬细胞从促炎M1表型转变为抗炎M2表型，促进血管生成和组织重塑。
2.2.1 衰老对炎症阶段的影响
老年人中性粒细胞吞噬功能下降，活性氧（ROS）持续存在，导致组织损伤和炎症延长。
2.3 增殖（Proliferation）
增殖阶段通过血管生成、成纤维细胞增殖和胶原沉积形成肉芽组织，再上皮化由角质形成细胞驱动。
2.3.1 衰老对增殖阶段的影响
老年皮肤伤口中Ptn、Ccl19等信号通路下调，导致再上皮化和血管生成减弱。
2.4 重塑和成熟（Remodeling and maturation）
重塑阶段涉及细胞外基质重组，胶原从III型向I型转化，肌成纤维细胞驱动伤口收缩。
2.4.1 衰老对重塑阶段的影响
衰老动物中重塑期延长，基质金属蛋白酶（MMP）表达失调（如MMP2、MMP9），导致组织萎缩，雌激素补充可改善。
3 组织特异性愈合通路
3.1 黏膜、韧带、牙骨质和骨
牙周组织中，牙龈、牙周膜、牙骨质和牙槽骨愈合依赖生长因子如胰岛素样生长因子（IGF）、神经生长因子（NGF）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）和血小板源性生长因子（PDGF）。转化生长因子β（TGF-β）调节炎症和纤维化。牙周膜中干细胞响应TGF-β、PDGF和FGF。牙骨质修复依赖骨形态发生蛋白（BMPs）和IGF-I。骨愈合中BMPs和Wnt信号通路通过Runx2和Osterix驱动成骨，平衡由RANKL-RANK-OPG轴维持。
3.2 口腔黏膜
口腔黏膜比皮肤愈合更快，归因于唾液中的组织因子（TF）和PDGF加速凝血。炎症阶段中性粒细胞和巨噬细胞快速消退，抗炎因子（IL-10、TGF-β）早期上调。增殖阶段角质形成细胞迁移活跃，肉芽组织成熟更快。重塑阶段胶原纤维更薄，MMP表达谱（如MMP1、MMP2、MMP3、MMP10）不同于皮肤，减少瘢痕形成。
4 伤口愈合的病理生理学及影响硬/软组织愈合的因素
4.1 年龄相关的牙周改变
老年小鼠牙槽骨丢失增加，伴随促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α）上调。人类研究显示年龄与更严重的牙龈炎相关。骨折愈合延迟与年龄相关，可能源于骨骼干细胞功能下降和炎症衰老（inflamm-aging）。
4.2 衰老中的营养相关效应
营养不良影响胶原产生和免疫功能。老年人吸收和产生蛋白质、维生素、矿物质能力下降。NHANES研究中多种微量营养素（如维生素D、E、叶酸）随年龄减少，影响骨愈合。
4.3 衰弱与伤口愈合
衰弱（frailty）是生理储备下降导致的易感性增高状态。慢性伤口并发症是衰弱的体现而非单纯年龄因素。SHARE-FI和Frail-VIG等工具可评估衰弱，Frail-VIG评分高的患者伤口愈合速度更慢。
5 优化手术期间/手术时的伤口愈合因素
5.1 术前阶段
5.1.1 风险分层
需评估全身合并症（糖尿病、心血管疾病等）、药物（抗凝剂、双膦酸盐）、认知状态及局部因素（组织质量、血供）。人工智能驱动的风险分层工具正在开发中。
5.1.2 患者沟通和知情同意
应采用口头和书面沟通，考虑认知和感觉障碍，让家属或法定代表参与，使用大字体和清晰语言。
5.2 术中阶段
5.2.1 瓣的设计与管理
推荐微创、简单瓣设计，广基底、避免垂直切口，优先全厚瓣以保血供，无张力一期闭合，使用单丝缝线（如聚四氟乙烯（PTFE）），10-14天拆线。
5.2.2 手术时长
长时间手术增加应激、缺氧和炎症。手术时间≥120分钟显著增加术后感染风险（OR 2.8）。需术前规划、标准化流程、手术导板等减少时间。
5.3 术后阶段
5.3.1 术后沟通与依从性
术后需重复、清晰的书面和口头指导，包括疼痛管理、药物、饮食及并发症警示。
5.3.2 早期并发症检测与干预
主动电话随访，考虑老年人听力或技术限制，早期识别并发症。
6 当前研究与未来方向
6.1 分子疗法
生长因子如PDGF-BB、FGF-2和GDF-5进入临床，重组人PDGF-BB获FDA批准。釉基质衍生物（EMD）支持牙骨质和骨形成。自体血小板浓缩物（PRP、PRF）提供内源性生长因子。透明质酸（HA）通过TGF-β和Wnt通路促进再生。
6.2 细胞疗法与组织工程
间充质干细胞（MSCs）和牙周膜细胞（PDLCs）在动物模型中显示再生效果。工程化外泌体可调节炎症和血管生成。3D打印和免疫调节支架涌现，但临床应用受限于制造复杂性和感染风险。
6.3 激光和光疗法
光生物调节（PBM）疗法减轻疼痛和炎症，短期改善牙周袋深度，但长期效果不清。
6.4 再生医学
未来医学整合预测、预防、个性化和参与（P4）原则，通过基因组学和蛋白组学早期识别生物标志物，实施个性化干预，从反应性治疗转向主动性修复。
7 结论
有效的口腔伤口愈合对老年人的功能和生活质量至关重要。衰老在细胞、分子和全身水平引入改变，需多学科方法整合术前评估、微创技术、以患者为中心的沟通和术后监测。新兴疗法如生长因子、细胞疗法、人工智能风险预测等显示前景，但需进一步研究和标准化以转化为临床实践。
