维多珠单抗治疗失败后，二线高级疗法在溃疡性结肠炎中的疗效与安全性：一项来自GETAID的多中心队列研究

《United European Gastroenterology Journal》：Efficacy and Safety of Second-Line Advanced Therapy After Vedolizumab in Ulcerative Colitis: A Multicenter Cohort Study From the GETAID

　　**摘要**

**背景与目的**
维多珠单抗已成为溃疡性结肠炎（UC）首选的一线高级治疗药物。然而，在维多珠单抗治疗失败后，最佳的二线治疗方案仍不明确。本研究旨在评估一线维多珠单抗治疗失败后二线疗法的有效性和安全性。

**方法**
我们进行了一项多中心回顾性研究，纳入了来自31个中心的UC患者，这些患者在维多珠单抗治疗失败后接受了英夫利昔单抗（IFX）、皮下注射（SC）抗TNF药物或乌司奴单抗治疗。主要终点是第14周时实现的无类固醇临床缓解（SFCR）。通过多变量逻辑回归分析确定了缓解的预测因素。

**结果**
在196名患者中，99名患者接受了IFX治疗，27名患者接受了抗TNF SC治疗，70名患者接受了乌司奴单抗治疗。第14周时，78名患者（39.8%）实现了SFCR：IFX组38名（38.4%），抗TNF SC组8名（29.6%），乌司奴单抗组32名（45.7%），各组之间无显著差异（p = 0.32）。中位治疗持续时间在8到9.2个月之间。基线时使用皮质类固醇与较低的SFCR风险相关（OR = 0.37，95% CI [0.18–0.73]）。15.8%的患者发生了不良事件，其中12.2%为严重事件。总体而言，乌司奴单抗组的不良事件发生率低于IFX组（10.0% vs 24.2%，p = 0.02），而严重事件发生率两者相当（5.7% vs 16.1%，p = 0.08）。由于不良事件而终止治疗的情况在IFX组（12.1%）和抗TNF SC组（14.8%）中更为常见，而在乌司奴单抗组中较少（2.9%，p = 0.045和0.049）。

**结论**
对于维多珠单抗治疗失败的UC患者，二线IFX、抗TNF SC和乌司奴单抗显示出相似的有效性和治疗持续性。英夫利昔单抗仍然是高炎症负荷患者的有效选择，而乌司奴单抗因其更优的安全性可能在高风险患者中更受青睐。

**关键总结**
- 维多珠单抗常被用作溃疡性结肠炎的一线高级治疗药物。
- 关于维多珠单抗治疗失败后二线高级疗法的有效性和安全性的数据有限。
- 在第14周时，包括英夫利昔单抗、抗TNF SC和乌司奴单抗在内的二线高级疗法在有效性方面无显著差异。
- 英夫利昔单抗、抗TNF SC和乌司奴单抗在52周时的治疗持续性、缓解率和反应率相似。
- 基线时使用皮质类固醇与第14周时较差的治疗结果相关。
- 乌司奴单抗组的总体不良事件发生率低于IFX组。
- 乌司奴单抗在高风险患者中具有安全优势，而英夫利昔单抗在高基线炎症情况下仍是一个可靠的选择。

**1 引言**
维多珠单抗因其良好的安全性和诱导及维持临床缓解的效果而被广泛用作溃疡性结肠炎的一线生物制剂治疗。随机对照试验和真实世界研究显示，维多珠单抗与抗肿瘤坏死因子（TNF）药物在生物制剂初治患者中的临床效果相当或更优[1-4]，且在一些情况下治疗持续性更高[5-8]，不良事件更少[9, 10]。因此，维多珠单抗越来越多地被推荐为UC的一线治疗药物。二线治疗的效果可能取决于一线治疗的作用机制、潜在的免疫原性以及疾病在转换前的进展。随着包括皮下注射抗TNF药物（如阿达利姆单抗、戈利木单抗）和白细胞介素-12/23抑制剂（如乌司奴单抗）在内的更多高级疗法的出现，优化治疗顺序已成为UC管理的关键方面[11, 12]。尽管最近的研究（如EFFICACI试验[13]）为抗TNF治疗失败后的治疗提供了依据，但关于维多珠单抗治疗失败后治疗选择的证据仍然不足。大多数临床试验和真实世界研究主要关注生物制剂初治患者或之前接受过抗TNF治疗的患者，因此临床医生在维多珠单抗治疗失败后的治疗顺序选择上缺乏依据[12, 14]。针对这一特定临床环境的先进疗法之间的头对头比较仍然较少。现有的真实世界证据存在显著异质性，报告的一年治疗持续性率从IFX的44%到乌司奴单抗的75%不等[14, 15]。这种变异性凸显了缺乏共识的现状，进一步研究以确定这些患者的最佳治疗顺序的必要性。

**2 方法**
**2.1 研究设计与患者**
这项多中心回顾性队列研究纳入了2016年3月至2024年6月期间在法国和比利时31个GETAID中心接受维多珠单抗治疗失败后转用英夫利昔单抗、皮下注射抗TNF药物或乌司奴单抗治疗的UC患者。纳入标准为开始二线高级治疗的第一天，且随访时间至少为14周。由于报销限制，JAK抑制剂、S1P调节剂和IL-23拮抗剂被排除在二线治疗之外。在每个参与中心，通过系统查询当地IBD数据库来识别在研究期间因维多珠单抗治疗失败而开始二线高级治疗的所有UC患者。AP-HP中心提供了最大的患者亚组（n = 69/196，35.2%），这些患者通过SUViMIC平台进行识别。该平台是一个安全的、专门针对IBD的电子病历系统，目前管理着约10,000名患者的数据，并便于通过定向数据库查询提取数据。排除了克罗恩病患者、同时接受多种高级治疗的患者以及有结肠切除史的患者。研究方案在开始前得到了GETAID科学委员会的审查和批准。根据法国法规，患者已被告知并同意将其数据用于研究。所有数据均来自患者的医疗记录，包括临床、生物学和内镜检查结果。数据由各中心录入Doqboard平台上的标准化电子病例报告表（eCRF）中。纳入时收集的基线特征包括年龄、性别、根据Mayo评分评估的疾病严重程度、治疗类型、伴随治疗以及常规血液检查结果。随访时间从纳入时持续到最后一次可获得的随访时间。在评估时间点（第14周和第52周）之前终止治疗被视为治疗失败（例如，在第14周至第52周之间终止治疗的患者在第52周被归类为无反应者）。由于这是一项回顾性研究，维多珠单抗治疗的失败基于治疗医生的决定，可能由初次无反应（第14周无反应）、继发性反应丧失（第14周有反应后终止治疗）或安全问题引起。所有治疗终止情况在数据收集后均进行了系统审查，以确保与临床过程一致，特别是对于最初被归类为继发性反应丧失的情况。对于最初未记录到反应的早期终止情况，根据需要进行重新分类。在存在不确定性的情况下，由高级研究员进行最终判定。鉴于研究的回顾性质，二线治疗决策由治疗医生自行决定。所有患者可以继续接受非生物制剂治疗，包括5-ASA、皮质类固醇和免疫抑制剂，遵循标准护理方案。

**2.2 结果指标**
主要结果指标是第14周时实现的无类固醇临床缓解（SFCR），定义为部分Mayo评分≤2，且无子评分超过1，同时未终止治疗。次要结果包括缓解和反应，定义为第14周和第52周时部分Mayo评分至少下降30%；药物持续使用情况；不良事件和严重不良事件的发生率；与UC相关的住院情况；以及结肠切除率。结果通过标准化eCRF从医疗记录中回顾性收集。部分Mayo评分直接从明确记录中获取，或根据每个评分组分的同期结构化临床信息重建，无论临床随访方式如何。在存在不确定性的情况下，由高级研究员进行判定。为了考虑实际就诊安排的差异，第14周和第52周的评估在4周的时间窗口内进行。不良事件（AEs）根据eCRF中预定义的类别从医疗记录中收集。如果不良事件导致死亡、危及生命的情况、住院或住院时间延长、严重残疾或导致治疗终止，则将其归类为严重不良事件。在严重程度分类存在不确定性时，由高级研究员进行判定。感染根据《不良事件通用术语标准》（CTCAE）v6.0（2025）进行分级，严重感染定义为等级≥3。

**2.3 统计分析**
定性变量以数量和百分比表示，定量变量则以平均值和标准差或中位数和四分位数范围（IQR）表示。组间比例比较使用卡方检验或Fisher精确检验。使用Kaplan-Meier检验和log-rank检验分析持续性；以英夫利昔单抗为参考计算风险比（HRs）。首先进行粗略的逻辑回归，以评估每个因素与第14周无类固醇缓解之间的未调整关联。在单变量分析中p值≤0.20的变量以及治疗组被纳入多变量二元逻辑回归模型。缺失数据进行了系统评估。连续变量使用其相应的中位数进行插补。为了限制估计的不稳定性，删除了缺失数据超过15%的变量。敏感性分析评估了CRP二分化、免疫抑制剂使用和皮质类固醇-治疗相互作用。为了确定基线时使用皮质类固醇是否对不同疗法的治疗效果有影响，我们在多变量模型中测试了皮质类固醇使用与治疗类型之间的相互作用。分析使用R（版本4.4.2）进行。统计显著性通过95%置信区间（CI）和p值<0.05来解释。

**3 结果**
**3.1 患者的基线特征**
数据收集时间为2022年12月至2024年10月，在31个GETAID中心进行。在230名符合条件的患者中，有196名患者被纳入：99名（50.5%）接受IFX治疗，70名（35.7%）接受乌司奴单抗治疗，27名（13.8%）接受皮下注射抗TNF治疗（24名接受阿达利姆单抗，3名接受戈利木单抗）（图S1）。78名患者（39.8%）因初次无反应终止维多珠单抗治疗，105名患者（53.6%）因继发性反应丧失终止治疗，14名患者（7.1%）因不良事件终止治疗。不同治疗组之间维多珠单抗终止的原因不同，接受IFX治疗的患者中初次无反应的比例高于接受皮下注射抗TNF药物和乌司奴单抗的患者（p < 0.001）。在99名接受IFX治疗的患者中，61名（61.6%）接受了联合治疗，其中52名（85.2%）接受了硫嘌呤类药物，9名（14.8%）接受了甲氨蝶呤，7名（7.1%）接受了皮下注射制剂。与其余患者相比，IFX组患者的CRP水平（中位数[IQR]：9.8 [3–28.1] mg/L）和粪便钙卫蛋白水平（中位数[IQR]：2088 [766–2940] μg/g）显著更高（CRP：6 [2.2–21] mg/L；p = 0.040，钙卫蛋白：1225 [455–2658] μg/g；p = 0.040）。在IFX组中，接受联合治疗的患者基线部分Mayo评分（p = 0.005）、CRP水平（p = 0.04）和粪便钙卫蛋白水平（p = 0.005）也显著高于单药治疗组。整个队列以及各治疗组的基线特征见表1。**人口统计（n = 196）**
- 英夫利昔单抗（n = 99）
- TNF皮下注射（n = 27）
- 乌司他单抗（n = 70）

**女性比例（n%）**
- 102（52%）
- 51（51.5%）
- 20（74.1%）
- 31（44.3%）

**年龄（岁）– 中位数 [四分位数范围]**
- 46.6 [29.2–62.3]
- 36.8 [25.4–57.8]
- 43.9 [31.3–59.5]
- 58.5 [39.1–70.1]

**吸烟状况（n%）**
- 现在吸烟者：10（5.1%）
- 过去吸烟者：57（29.1%）
- 从未吸烟者：129（65.8%）

**疾病持续时间（月）– 中位数 [四分位数范围]**
- 39.7 [16.8–141.6]
- 27.0 [14.1–116]
- 78.7 [37.2–154]
- 47.1 [23.5–156]

**扩展治疗类型（n%）**
- E1：11（5.6%）
- E2：90（45.9%）
- E3：95（48.4%）

** Vedolizumab使用前的治疗史（n%）**
- 口服5-ASA：171（87.2%）
- 硫嘌呤类药物：66（33.7%）
- 口服皮质类固醇：153（78.1%）
- 依赖皮质类固醇：67（34.1%）
- 不依赖皮质类固醇：37（37.4%）

**Vedolizumab停药原因**
- 主要无反应：78（39.8%）
- 继发性反应丧失：105（53.6%）
- 其他原因：34（17.4%）

**14周时的结果**
- 总体而言，78名患者（39.8%，95% CI [32.90%–46.6%）在14周时达到完全无炎症缓解（SFCR）。
- 英夫利昔单抗组：38.4%（38/99）
- TNF皮下注射组：29.6%（8/27）
- 乌司他单抗组：45.7%（32/70）（图1A）。治疗组间差异无统计学意义（χ2检验，p = 0.32）。
各治疗组在14周时的临床缓解率和（无皮质类固醇的）临床应答率见图1B–D。

**52周时的结果**
- 在52周时，196名患者中有56名（28.6%，95% CI [22.2%–34.9%）达到SFCR：
- 英夫利昔单抗组：30名（30.3%）
- TNF皮下注射组：6名（22.2%）
- 乌司他单抗组：20名（28.6%）。治疗组间差异无统计学意义（χ2检验，p = 0.74）。

**3.2 14周时的结局结果**
- 总体而言，78名患者（39.8%，95% CI [32.90%–46.6%）在14周时达到SFCR。
英夫利昔单抗组SFCR率为38.4%（38/99），TNF皮下注射组为29.6%（8/27），乌司他单抗组为45.7%（32/70）（图1A）。
各治疗组在14周时的临床缓解率和（无皮质类固醇的）临床应答率见图1B–D。

**3.3 52周时的结果**
- 在52周时，196名患者中有56名（28.6%，95% CI [22.2%–34.9%）达到SFCR：
- 英夫利昔单抗组：30名（30.3%）
- TNF皮下注射组：6名（22.2%）
- 乌司他单抗组：20名（28.6%）。治疗组间差异无统计学意义（χ2检验，p = 0.74）。

**3.4 治疗持续性**
- 整个队列的中位随访时间为16.2个月（95% CI：13.8–8.5个月），不中断治疗的中位生存时间为：
- 英夫利昔单抗组：8.5个月（IQR：4.2–64.6个月）
- TNF皮下注射组：8.2个月（IQR：3.4–64.6个月）
- 乌司他单抗组：9.2个月（IQR：5.2–33.0个月）。治疗组间差异无统计学意义（Log-rank检验，p = 0.53）。

**3.5 与14周时无皮质类固醇临床缓解相关的因素**
- 我们首先进行了单变量逻辑回归分析以确定与SFCR相关的因素。由于超过70%的患者粪便钙卫蛋白数据缺失，因此将其排除在回归分析之外。左侧结肠炎（OR = 1.89，95% CI [1.04–3.43]，p = 0.04）、基线皮质类固醇使用（OR = 0.43，95% CI [0.24–0.80]）和较高的CRP水平（OR = 1.01，95% CI [1.00–1.03）被确定为SFCR的潜在预测因子。这些变量随后被纳入多变量逻辑回归分析（表2，图S3）。

**3.6 安全性**
- 共报告了36起不良事件（不包括UC发作），发生在31/196名患者（15.8%）中，主要为感染（n = 19，9.7%）和过敏反应（包括输注反应n = 6，3.1%）。
- 与英夫利昔单抗相比，乌司他单抗组的总体不良事件发生率较低（10.0% vs. 24.2%，Fisher精确检验，p = 0.02）。
- 由于不良事件而中断治疗的情况在乌司他单抗组中更为常见（12名患者，12.1% vs. 英夫利昔单抗组4名患者，12.1%）。

**3.7 第二线治疗的影响**
- 我们首先进行了单变量逻辑回归分析以确定与SFCR相关的因素。在多变量分析中，仅包含单变量分析中p值< 0.2的变量。基线CRP水平较高与治疗成功的可能性增加相关（OR = 1.02，p = 0.04）。然而，在包含CRP-治疗交互项的敏感性分析中，未检测到显著交互作用（TNF皮下注射组p = 0.37，乌司他单抗组p = 0.72）。

**3.8 结论**
- 英夫利昔单抗组的无皮质类固醇临床缓解率较高（56.3%，95% CI [45.6%–65.8%），其次是TNF皮下注射组（51.9%，95% CI [31.9%–68.5%），乌司他单抗组最低（47.0%，95% CI [33.1%–59.7%）。
- 与英夫利昔单抗相比，乌司他单抗组因主要无反应而停药的比例较低（7.1%，95% CI [53.4%–77.8%），继发性反应丧失的比例也较高（31.4%，95% CI [29.6% vs. 英夫利昔单抗组的12.1%，p = 0.002）。在第52周时，SFCR（疾病活动评分）也具有可比性（乌司奴单抗组为28.6%，英夫利昔单抗组为28.3%），这表明在维多利珠单抗治疗失败后，乌司奴单抗和英夫利昔单抗作为二线治疗的选择具有相似的有效性和持久性，这与克罗恩病的研究结果一致[12]。在另一项比较维多利珠单抗或英夫利昔单抗作为溃疡性结肠炎（UC）一线或二线治疗持久性的研究中，维多利珠单抗在维多利珠单抗治疗失败后的第52周的持久率为44%，与我们的44.4%的结果相似[14]。Chiu等人报告称，在维多利珠单抗治疗失败后，乌司奴单抗的持久性高于抗TNF药物（75% vs 35%；HR = 0.28，95% CI 0.08–0.996，p = 0.049）[15]。这些差异可能反映了患者特征和生物制剂可及性的差异，因为我们的队列基线疾病严重程度更高。相比之下，乌司奴单抗和英夫利昔单抗相似的持久性表明，两者仍然是有效的二线治疗选择，具体取决于个体患者因素。在我们的多变量分析中，基线时使用皮质类固醇与较低的缓解率独立相关，这可能反映了更严重的或难治性的疾病。尽管较高的基线CRP水平最初与缓解相关，但这种关联在敏感性分析中并不一致，这表明其预测价值可能取决于治疗选择和基础疾病的严重程度，而不是作为一个独立的标志物。这些发现强调了在维多利珠单抗治疗失败后管理患者的复杂性，其中患者特定因素和治疗相互作用在决定结果方面起着关键作用。不良事件并不罕见，发生在15.8%的患者中，主要包括感染和输注或过敏反应。英夫利昔单抗组的不良事件总数较高，这可能反映了其在疾病更严重和炎症负担更高的患者中的优先使用，以及需要联合治疗的情况。相比之下，乌司奴单抗较低的总体不良事件频率和治疗中断频率对于有合并症、先前有安全问题或对治疗相关并发症耐受性较低的患者可能具有临床意义。然而，两种治疗之间严重不良事件和感染的相似发生率强调了个性化风险-收益评估的重要性。我们的研究有几个优点，包括来自30多个中心的大量患者的真实世界数据，提高了外部有效性并减少了选择偏倚。我们提供了至少1年的随访期数据，提供了有价值的长期视角。我们提供了维多利珠单抗后二线治疗的直接比较，这是随机对照试验中未涉及的方法。我们的多变量分析确定了独立的预测因素，并纳入了疾病严重程度指标，考虑了治疗与基线炎症标志物之间的复杂相互作用。然而，我们的研究也有一些局限性。尽管使用了预定义的结果定义和标准化的电子病例报告表（eCRF）数据收集方法，但其回顾性设计导致了数据缺失，特别是关于粪便钙卫蛋白、内镜评估和英夫利昔单抗免疫原性的数据。关于后者，第14周的检测结果显示可检测抗体的比率非常低，这可能与该组中联合治疗的较高比率有关。在真实世界环境中，这些检查更常在症状持续或怀疑活动性疾病的患者中进行，而临床缓解的患者不太可能接受侵入性或重复检查。因此，这些数据的可用性可能受到疾病严重程度的影响，引入了潜在的偏倚。因此，这些变量无法纳入多变量回归分析，研究结果主要使用经过验证的临床指标来定义。此外，各治疗组的基线特征存在差异。接受英夫利昔单抗治疗的患者具有更高的临床和生物学疾病活动度以及更频繁的联合治疗使用。对维多利珠单抗的原发性无应答在英夫利昔单抗组中也更为常见，这可能反映了在真实世界实践中，英夫利昔单抗更倾向于用于疾病更严重或进展较快的患者。然而，这种不平衡似乎并未影响主要结果，因为原发性无应答与第14周无类固醇临床缓解无关。尽管基于倾向得分的方法理论上可以减少混杂因素，但由于样本量有限和对模型稳定性的担忧，这些方法并未应用。调整了关键疾病严重程度标志物的多变量分析和敏感性分析得出了一致的结果，尽管无法完全排除残余混杂。此外，我们的研究没有包括关于剂量优化策略的数据，而这些策略已知会影响治疗结果并可能导致结果异质性。最后，我们没有包括JAK抑制剂、S1P和抗IL23 p19作为二线治疗，因为在法国，这些药物在维多利珠单抗治疗后不包含在报销范围内，导致其在常规护理中的使用有限，招募也受到限制。从临床角度来看，我们的发现表明，在维多利珠单抗治疗失败后选择二线高级疗法应主要基于个体患者特征，而不是基于生物制剂之间的假设疗效层次。疾病严重程度、炎症负担、合并症、先前的安全状况和患者偏好等因素可能起着核心作用。乌司奴单抗观察到的较低总体不良事件率对于有较高治疗相关并发症风险的患者可能特别相关，而英夫利昔单抗可能仍然是需要快速控制疾病的患者的合适选择。因此，我们的研究为随机对照试验的结果提供了有价值的补充。需要通过荟萃分析和头对头随机对照试验进行间接比较来验证我们的结果。

5 结论
英夫利昔单抗、抗TNF皮下注射剂和乌司奴单抗作为维多利珠单抗治疗失败后的二线高级疗法，显示出接近的有效性和治疗持久性。乌司奴单抗与英夫利昔单抗相比，总体不良事件较少，而严重不良事件的发生率在各组之间相当。多变量分析确定基线时使用皮质类固醇是缓解的负面预测因素。这些发现强调了个性化治疗策略的重要性，并突出了需要前瞻性研究来指导最佳治疗顺序。

作者贡献
Louis Calméjane计划并进行了这项研究，收集和解释了数据，起草了手稿，并批准了最终版本的手稿。Catherine Reenaers收集了数据并批准了最终版本的手稿。Claire Gay收集了数据并批准了最终版本的手稿。Aurélien Amiot收集了数据并批准了最终版本的手稿。Alexandre Nuzzo收集了数据并批准了最终版本的手稿。Lucine Vuitton收集了数据并批准了最终版本的手稿。Calina Atanasiu收集了数据并批准了最终版本的手稿。Carmen Stefanescu收集了数据并批准了最终版本的手稿。Romain Altwegg收集了数据并批准了最终版本的手稿。Lucas Guillo收集了数据并批准了最终版本的手稿。Mélanie Serrero收集了数据并批准了最终版本的手稿。Guillaume Bouguen收集了数据并批准了最终版本的手稿。Maria Nachury收集了数据并批准了最终版本的手稿。Guillaume Le Cosquer收集了数据并批准了最终版本的手稿。Xavier Roblin收集了数据并批准了最终版本的手稿。Vered Abitbol收集了数据并批准了最终版本的手稿。Nassim Hammoudi收集了数据并批准了最终版本的手稿。Marion Simon收集了数据并批准了最终版本的手稿。Mathurin Fumery收集了数据并批准了最终版本的手稿。Guillaume Savoye收集了数据并批准了最终版本的手稿。Alban Benezech收集了数据并批准了最终版本的手稿。Maryan Cavicchi收集了数据并批准了最终版本的手稿。Maeva Charkaoui收集了数据并批准了最终版本的手稿。Anthony Buisson收集了数据并批准了最终版本的手稿。Bénédicte Caron收集了数据并批准了最终版本的手稿。Beno?t Coffin收集了数据并批准了最终版本的手稿。Sophie Geyl收集了数据并批准了最终版本的手稿。Félix Goutorbe收集了数据并批准了最终版本的手稿。Marianne Hupé收集了数据并批准了最终版本的手稿。Mathias Vidon收集了数据并批准了最终版本的手稿。David Laharie收集了数据并批准了最终版本的手稿。Julien Kirchgesner收集和解释了数据并批准了最终版本的手稿。Mathieu Uzzan计划并进行了这项研究，收集和解释了数据，起草了手稿，并批准了最终版本的手稿。

致谢
Anne-Laure Charlois、Pierre-Yves Christmann、Yohann Daguerre、Théo Duret、Aline Gallaire、Aboubakar Gueye、Vincent Kondratek、Catherine Le Berre、Aude Le Breton、Emilie Pontus和Sarah Zinte参与了数据收集，但不是共同作者。

资金
这是一项学术研究，没有赞助商参与其计划、数据收集、解释和手稿撰写。

利益冲突
Louis Calméjane声明没有竞争利益。Julien Kirchgesner报告了来自Janssen和Lilly的演讲费用；以及来自Roche、Pfizer、Janssen、AbbVie、Takeda、Lilly、Celltrion、Tillots和Galapagos的咨询费用。Mathieu Uzzan声明了来自AbbVie、Janssen、Pfizer、Takeda、Celltrion、Amgen和Ferring的董事会或演讲费用。所有共同作者的利益冲突声明可在支持信息S1中找到。

附录：After Vedo研究小组成员
作者：Vered Abitbol、Romain Altwegg、Aurélien Amiot、Calina Atanasiu、Alban Benezech、Guillaume Bouguen、Anthony Buisson、Louis Calméjane、Bénédicte Caron、Maryan Cavicchi、Maeva Charkaoui、Beno?t Coffin、Mathurin Fumery、Claire Gay、Sophie Geyl、Félix Goutorbe、Lucas Guillo、Nassim Hammoudi、Marianne Hupé、Julien Kirchgesner、David Laharie、Guillaume Le Cosquer、Maria Nachury、Alexandre Nuzzo、Catherine Reenaers、Xavier Roblin、Guillaume Savoye、Mélanie Serrero、Marion Simon、Carmen Stefanescu、Mathieu Uzzan、Mathias Vidon、Lucine Vuitton。贡献者：Anne-Laure Charlois、Pierre-Yves Christmann、Yohann Daguerre、Théo Duret、Aline Gallaire、Aboubakar Gueye、Vincent Kondratek、Catherine Le Berre、Aude Le Breton、Emilie Pontus和Sarah Zinte。这些成员参与了数据收集，但不是共同作者。

数据可用性声明
支持本研究发现的数据可向相应作者提出合理请求后获取。