肾移植受者中区域促肾上腺髓质素（mid-regional pro-adrenomedullin）、中区域促心房钠尿肽（mid-regional pro-atrial natriuretic peptide）和copeptin的术后变化轨迹及其与肾功能的关系

《Peptides》：Post?transplant trajectories and renal function associations of mid?regional pro?adrenomedullin, mid?regional pro?atrial natriuretic peptide, and copeptin in kidney transplant recipients

肾移植术后MR-proADM、MR-proANP及copeptin水平动态变化与肾功能相关性分析。研究显示三种肽水平在移植后显著下降，与eGFR呈强负相关，其中MR-proADM下降最快且与eGFR相关性最强（r=-0.836）。多因素分析表明eGFR和BMI是MR-proADM、MR-proANP和copeptin的独立影响因素。该研究揭示了肾移植术后早期肾功能恢复与神经激素肽动态变化的关系，为临床评估移植物恢复提供新指标。

　　

岩尾元志|田中良太|铃木洋辅|尾田彩子|小野宏之|龙田良辅|安藤忠辅|新敏隆|小野惠子|伊藤宏树

日本大分县大分市羽府町长间1-1号，大分大学医院临床药学系，邮编879-5593

摘要

中区域促肾上腺髓质素（MR-proADM）、中区域促心房钠尿肽（MR-proANP）和copeptin是慢性肾病的公认生物标志物，但其在肾移植受者体内的变化轨迹及循环水平的决定因素仍不甚明确。本研究调查了这些肽类在肾移植后的时间变化，并探讨了它们与肾功能之间的关系。共有27名首次接受肾移植的患者被纳入前瞻性随访。研究人员在移植前及移植后7天、30天和180天分别检测了患者的血浆MR-proADM、MR-proANP和copeptin水平，并使用Spearman系数评估了各肽类与估算的肾小球滤过率（eGFR）之间的相关性。在移植后30天和180天进行了多元线性回归分析，以确定影响这些肽类水平的独立因素。所有肽类在移植前均显著升高，移植后均显著下降。其中MR-proADM的下降速度最快，在移植后第7天达到最低值；而MR-proANP和copeptin的下降较为缓慢。在所有时间点上，eGFR与这些肽类均呈强烈的负相关，其中MR-proADM的相关性最强（r_s = -0.836）。部分肽类对之间也存在显著的正相关。在移植后的稳定期，MR-proADM和MR-proANP仍与eGFR相关，而copeptin的相关性则消失。多变量分析显示，eGFR和BMI是MR-proADM的独立决定因素，eGFR是MR-proANP的唯一决定因素，BMI是copeptin的唯一决定因素。这三种肽类在肾移植后均随肾功能恢复而下降。MR-proADM与eGFR密切相关，并表现出早期稳定趋势，提示其可能在评估移植器官早期恢复情况方面具有应用价值。

引言

肾移植是终末期肾病患者的首选治疗方法，也是血液透析的替代方案[1]。随着外科技术和移植后免疫抑制治疗的进步，移植器官及患者的存活率显著提高[2]。然而，一系列此前较为罕见的并发症已成为移植受者管理中的重要问题。肾移植后的主要死因包括感染、恶性肿瘤和心血管疾病（CVD）[3][4]。随着老年患者接受肾移植的比例增加，有效管理这些并发症变得尤为重要[5]。

由于慢性排斥反应、基础肾病的复发以及移植后常见的与高血压相关的肾脏损伤（如肾小球肾炎），许多移植患者的肾功能逐渐下降[6]。恢复血液透析可能会恶化移植受者的预后。此外，肾功能下降和高血压本身也可能促进心血管疾病的发展；因此，防止肾功能下降是改善长期预后的关键策略[7]。

因此，能够预测感染、恶性肿瘤、心血管疾病和移植器官功能障碍发生及其严重程度的生物标志物对于改善移植受者的预后具有重要意义。基于这一理念，我们重点研究了中区域促肾上腺髓质素（MR-proADM）、中区域促心房钠尿肽（MR-proANP）和copeptin。这些肽类是与生物活性激素肾上腺髓质素[8]、心房钠尿肽[9]和精氨酸加压素[10]共同产生的内源性前体。由于它们具有较高的稳定性和相对较高的血浆浓度，有望在临床实践中作为替代标志物使用[9][11][12]。多项临床研究表明，这些肽类的血液水平会发生改变，并可作为心血管疾病[13]、败血症[8][14][15]和社区获得性肺炎[16]的预测和诊断生物标志物。在慢性肾病患者（CKD）中，先前的研究显示肾小球滤过率（GFR）与MR-proADM、MR-proANP和copeptin的循环水平之间存在显著的负相关[17][18]。CKD患者中MR-proADM水平升高还与抗高血压治疗耐药性相关[19]。在开始透析的患者中，基线MR-proANP和MR-proADM水平与全因死亡率和心血管死亡率有关[20]。此外，在一项针对中度CKD患者的前瞻性队列研究中，copeptin水平与非心血管死亡率和因心力衰竭住院有关[21]。总体而言，这些发现表明这些肽类与CKD患者的疾病进程和预后相关。

鉴于肾功能障碍和心血管并发症是肾移植后长期预后的主要决定因素，这些生物标志物在肾移植受者中也可能具有临床应用价值。我们选择这三种标志物来反映移植后心脏和肾脏功能的多个方面，因为MR-proADM、MR-proANP和copeptin分别对应不同的生理机制（肾脏清除功能和内皮/血管舒张功能；心脏容积/压力状态；以及加压素介导的神经激素调节）。目前关于这些肽类在肾移植后变化情况的纵向数据较为有限。本研究是一项单中心探索性观察性研究，旨在了解MR-proADM、MR-proANP和copeptin在较长时间内的变化轨迹，并为后续大规模队列研究提供参考。

研究对象与伦理政策

我们纳入了27名计划在2019年5月至2023年12月期间接受首次肾移植的终末期肾衰竭患者。排除同时患有心力衰竭的患者。所有参与者在移植后接受了180天的随访。研究人员在移植前及移植后7天、30天和180天分别采集了含有乙二胺四乙酸抗凝剂的晨间血液样本。

移植前后临床特征和实验室指标

表1展示了研究中27名患者的临床特征及移植前后的实验室检测结果。男性与女性的比例为2:1，研究时的中位年龄为51.0岁。所有患者均接受活体供体肾移植，未接受死亡供体肾移植。由于所有患者基线时均处于终末期肾病状态，血清肌酐和血尿素氮（BUN）水平均超出正常参考范围。

讨论

本研究分析了肾移植受者移植后MR-proADM、MR-proANP和copeptin的水平变化轨迹及其与肾功能和临床指标的关联。与先前针对晚期CKD患者的研究结果一致[17][18]，这三类肽类在移植前水平均显著升高。移植后，其血浆水平显著下降。

结论

肾移植后，MR-proADM、MR-proANP和copeptin的血浆水平显著下降，反映了肾功能的改善。MR-proADM与eGFR的相关性最强且下降最快，提示其可能作为早期移植器官恢复的标志物。MR-proANP和copeptin的不同调节模式进一步体现了它们所提供的互补信息。这些发现有助于深入理解这些肽类的生物学作用。

伦理声明

所有研究过程均遵循《赫尔辛基宣言》的规定。本研究已获得明治制药大学（批准编号：202331）和大分大学医院（批准编号：2745）伦理委员会的批准。所有参与者在入组前均签署了书面知情同意书。

资金支持

本研究部分得到了日本学术振兴会（JSPS）KAKENHI项目的资助（项目编号：22K06770和25K10108）。

作者贡献声明

尾田彩子：撰写、审稿与编辑、数据分析。小野宏之：撰写、审稿与编辑、数据分析。田中良太：撰写、原始草稿撰写、数据可视化、资源协调、研究设计、方法学制定、数据分析、概念构思。铃木洋辅：撰写、审稿与编辑、数据分析。安藤忠辅：撰写、审稿与编辑、数据分析。新敏隆：撰写、审稿与编辑。

利益冲突声明

作者们声明没有利益冲突。

致谢

作者感谢大分大学医院临床药学部的尾田和枝提供的技术支持。