从马鞭草（Buddleja officinalis）的花蕾和花序中提取的环烯醚萜类化合物及其抗肺纤维化活性

《Phytochemistry》：Iridoid constituents from the flower buds and inflorescences of Buddleja officinalis and their anti-pulmonary fibrosis activity

抗肺纤维化iridoids成分的分离、鉴定及其机制研究。

　　

袁晓宇|龚雪|袁世英|孟伟进|余晨昊|王少军|张晓天|苏俊成|万罗生

中国华中科技大学同济医学院药学院天然药物化学与资源评价湖北省重点实验室，武汉430030，中华人民共和国

摘要

尽管Buddleja officinalis的花部传统上被用于缓解多种肺部疾病，但其相关的生物活性成分尚未被鉴定。在从药用植物中寻找抗肺纤维化剂的过程中，我们从这种植物的花蕾和花序中分离出了12种以前未描述的环烯醚萜（1–5和7–13）以及一种已知的类似物（6）。通过全面的光谱分析和单晶X射线衍射技术阐明了它们的结构。化合物1–3是罕见的氯化环烯醚萜，而其余十种化合物具有二氢卡塔波尔根宁骨架。所有分离出的化合物都在TGF-β1诱导的NIH/3T3纤维化模型中进行了抗纤维化活性评估。其中，化合物12表现出最强的活性，其IC₅₀为0.20 μM，选择性指数（SI）为49.5，比阳性对照SB431542（IC₅₀ = 1.00 μM）的活性高出五倍。机制研究进一步表明，12能够抑制成纤维细胞的增殖和迁移、肌成纤维细胞的活化，并选择性地恢复失调的MMP/TIMP轴，从而重建细胞外基质的平衡。

引言

肺纤维化（PF）是一种进行性且致命的间质性肺病，其特征是纤维化组织的广泛且不可逆的积累，这会损害气体交换并最终导致呼吸衰竭（Selman等人，2021年）。这种病理的一个核心驱动因素是转化生长因子-β（TGF-β）信号通路的失调激活（Tie等人，2022年）。该通路刺激关键的纤维化过程，包括成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化、过量的细胞外基质（ECM）沉积和肺泡破坏（Younesi等人，2024年），从而引发一个自我延续的肺组织重塑和功能下降的循环（Rackow等人，2020年）。目前批准用于治疗肺纤维化的药物，包括吡非尼酮和尼达尼布（美国FDA批准），仅提供有限的治疗效果，并且经常伴有明显的副作用，这突显了对更有效治疗策略的迫切需求（Jiang等人，2025年）。鉴于天然产物的多种生物活性、良好的安全性以及广泛的可用性，它们已成为新型抗纤维化剂的有希望的资源，其中一些在临床前研究中显示出潜力（Faverio等人，2020年；Kuete等人，2025年）。

Buddleja officinalis是一种属于玄参科的多年生灌木，广泛分布于包括中国、印度、韩国、越南和缅甸在内的多个国家（Yang等人，2023年）。在中国，壮族和傣族等民族传统上使用B.officinalis的干燥花蕾和花序提取物，称为“Mi-Meng-Hua”，作为天然着色剂来制作金黄色米饭（Liu等人，2023年）。除了其烹饪价值外，B.officinalis的花部还因其药用特性而受到重视。它们常被用于传统中药的功能性草药泡剂中，并被认为具有缓解视觉疲劳和损伤的潜力（Xiong等人，2025年）。最近的研究还证明了B. officinalis在缓解呼吸系统疾病（如脓毒性肺栓塞、咳嗽、哮喘、痰多和咯血）方面的治疗价值（Wang等人，2024年；Zhang等人，2025年）。先前对该植物的植物化学研究揭示了多种成分，包括黄酮类、苯乙烷类、三萜类和环烯醚萜类（Wasilewicz等人，2025年；Areesanan等人，2024年；Liu等人，2024年；Chen等人，2023年；Yang等人，2023年；Wei等人，2022年；Huang等人，2022年；Long等人，2022年；Xie等人，2021年；Xie等人，2019年），然而，尚未鉴定出负责缓解肺部疾病的生物活性成分。

为了继续从药用植物中鉴定抗纤维化成分（Gong等人，2025年），对B. officinalis花部50%乙醇提取物进行了植物化学研究，获得了12种以前未描述的环烯醚萜衍生物（1–5和7–13）以及一种已知的类似物（6）（图1）。结构分析表明，化合物1–3是罕见的氯化环烯醚萜，而其余十种化合物具有二氢卡塔波尔根宁骨架。所有分离出的化合物都在TGF-β1诱导的NIH/3T3细胞模型中进行了抗纤维化活性评估，其中最有效的化合物进行了机制研究。本文描述了这些环烯醚萜衍生物的分离、结构鉴定、抗纤维化评估和机制探索。

结构鉴定

Buddlindoid A（1）以无色晶体的形式获得。其分子式为C₁₇H₂₇ClO₉，通过HRESIMS离子峰在m/z 433.1235 [M + Na]⁺（C₁₇H₂₇ClO₉Na的校正值433.1236）确定。对1的一维核磁共振（1D NMR）分析（表1和2）显示了α-L-鼠李糖基团的特征信号（δ_H 5.07/δ_C 103.0, δ_H 3.90/δ_C 72.3, δ_H 3.62/δ_C 72.2, δ_H 3.41/δ_C 73.6, δ_H 3.70/δ_C 70.5, δ_H 1.26/δ_C 18.0）以及乙氧基团（δ_H 3.84和3.53/δ_C 64.7, δ_H 1.19/δ_C 15.5）。基于HSQC谱……

结论

总之，虽然B. officinalis已被记录为一种缓解呼吸系统疾病的替代疗法，但其具体的活性成分尚未确定。在本研究中，从这种传统药用植物的花部分离出了12种未描述的环烯醚萜以及一种已知的类似物，所有这些化合物均表现出抗纤维化活性，其IC₅₀值范围为0.20至2.17 μM。值得注意的是，化合物12表现出最强的活性（IC₅₀ = 0.20 μM）……

一般实验程序

熔点数据是在SGW X-4B微熔点仪上获得的。光学旋转使用Rudolf AUTOPOL IV-T旋光仪测量。紫外光谱由PerkinElmer Lambda 35 UV-可见光谱仪获取。HRESIMS数据使用Bruker micrOTOF II仪器获得。一维和二维核磁共振光谱在Bruker AVANCE NEO 400光谱仪上记录，并参考了溶剂残余峰。X射线晶体学数据使用Rigaku XtaLAB PRO MM 007仪器获得。

CRediT作者贡献声明

余晨昊：可视化、软件处理。王少军：研究、数据分析。袁世英：写作-审稿与编辑、验证、研究。孟伟进：方法学、研究。袁晓宇：写作-初稿、研究、数据管理。龚雪：写作-初稿、验证、研究、数据管理。苏俊成：写作-审稿与编辑、监督、项目管理、资金获取、数据管理。万罗生：写作-审稿……

未引用的参考文献

Selman和Pardo，2021年。

利益冲突声明

? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（编号：32370421、31870330和82360695）和湖北省中医药管理局（ZY2025M037）的财政支持。