CLK1 通过激活 Hippo/YAP 信号通路促进髓源性抑制细胞的迁移，并重新编程结直肠癌肿瘤微环境 开放获取

《Cancer Immunology Research》：CLK1 Promotes Myeloid-Derived Suppressor Cell Trafficking and Reprograms the Tumor Microenvironment by Activating Hippo/YAP Signaling in Colorectal Cancer Open Access

　　

摘要

结直肠癌是一种高度异质性的恶性肿瘤，其特征是肿瘤细胞与免疫系统之间存在复杂的相互作用。肿瘤微环境（TME）在结直肠癌的进展和对治疗的反应中起着关键作用。然而，由于肿瘤细胞的遗传和表型多样性，调节TME组成的机制尚不完全清楚。在这项研究中，我们探讨了导致TME形成的肿瘤内在因素，并评估了基于基因型的联合策略以提高结直肠癌免疫治疗的疗效。通过RNA测序、单细胞分析和免疫组化（IHC），我们发现了与低免疫激活相关的促癌蛋白。利用体外共培养系统、皮下结直肠肿瘤模型、流式细胞术和IHC进行的功能研究表明，CDC样激酶1（CLK1）在肿瘤进展和免疫抑制性TME重塑中起着作用。从机制上讲，CLK1的激活导致了Hippo信号通路的过度激活，促进了Yes相关蛋白（YAP）的核转运以及随后的趋化因子CXCL1的转录上调。CLK1表达水平的升高与髓源抑制细胞（MDSC）的浸润增加和抗肿瘤免疫反应的减弱相关。敲低（KD）CLK1显著减少了MDSC的招募并恢复了CD8⁺ T细胞的活性。此外，联合敲低CLK1和抗PD-1治疗在更大程度上增强了肿瘤内的CD8⁺ T细胞浸润，并在小鼠结直肠癌模型中引发了强烈的抗肿瘤反应。总的来说，我们的发现确定了CLK1–Hippo/YAP–CXCL1信号轴作为结直肠癌中免疫逃逸和TME重塑的调节因子，并强调了治疗上针对这一轴的潜力，以提高免疫检查点阻断的疗效。