《Nature Communications》：An integrated germline and somatic genomic model for coronary artery disease
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为解决现有单一基因组风险指标无法综合评估冠心病风险的问题，研究人员开展了一项整合多基因组因素的研究。他们开发了一个包含多基因风险评分（PRS）和意义未明的克隆性造血（CHIP）等六个胚系与体细胞遗传驱动因子的整合基因组模型。该模型在UK Biobank和TOPMed队列中得到验证，可识别出被PRS遗漏的高风险个体，并能增强临床风险方程（PCE）的预测性能，为精准心血管风险评估提供了新工具。
心脏疾病是全球范围内的主要健康威胁，而冠状动脉疾病（CAD）是其最常见的表现形式。长期以来，科学家们试图从基因层面寻找答案，希望像解读生命密码一样预测疾病风险。我们已经知道，从父母那里遗传来的、存在于身体每一个细胞中的“胚系”基因变异，与冠心病风险息息相关，例如通过多基因风险评分（PRS）可以综合评估数以万计常见基因变异的影响。与此同时，近年来另一个领域的发现也令人瞩目：随着岁月增长，我们血液细胞中的DNA会偶然发生一些“体细胞”突变，这些突变并非与生俱来，也不会遗传给后代，但其中一种被称为“意义未明的克隆性造血”（Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential, CHIP）的现象，被发现能够显著增加动脉粥样硬化和冠心病风险。然而，现实情况是，这些遗传线索如同散落的拼图碎片——PRS衡量常见变异，CHIP代表后天获得性突变，此外还有通过基因数据间接推测的蛋白质组和代谢组风险。目前，临床和科研中缺乏一个能够将这些来自不同维度、性质各异的基因组信息整合在一起的统一工具。这导致我们无法全面评估一个人从先天遗传到后天积累的完整基因组风险全景图。是否存在一种方法，能够将胚系与体细胞的遗传因素融为一体，构建一个更强大的预测模型，从而更精准地识别那些高风险个体，哪怕他们不携带任何单一的传统高风险因素？这正是本研究旨在攻克的核心难题。
为了构建并验证这一整合模型，研究人员主要依托了两大生物样本库的遗传与临床数据资源，并运用了统计分析建模与验证的关键方法。核心数据来源于英国生物银行（UK Biobank， N=391,536），用于模型的开发和初步评估；随后利用跨族裔动脉粥样硬化研究（MESA）和心脏与衰老研究队列（CHS）等TOPMed（Trans-Omics for Precision Medicine）计划中的全基因组测序数据（N=34,177）进行独立验证。在技术方法上，研究首先量化了六个关键的基因组驱动因素，包括多基因风险评分（PRS）、四种基于遗传学推测的蛋白质/代谢物风险评分，以及CHIP的存在与否。接着，研究人员将这些因素共同纳入一个逻辑回归模型，构建出“整合基因组模型”。最后，通过评估该模型在预测10年冠心病风险上的表现，并将其与目前临床广泛使用的汇总队列方程（Pooled Cohort Equations, PCE）以及单独使用PRS的预测能力进行比较，从而全面评估新模型的增量价值。
模型构建与风险谱
研究人员成功开发了一个整合了多基因风险评分（PRS）、四种遗传代理的蛋白质/代谢物风险评分以及CHIP的基因组模型。该模型计算出的个体10年冠心病风险在UK Biobank中呈现出从1.1%到15.5%的连续分布，在TOPMed验证队列中范围更广（3.8%至33.0%），表明其能有效区分不同风险层次的个体。值得注意的是，男性中的风险梯度比女性更为显著。
整合模型与现有方法的比较
与广泛使用的临床风险计算器——汇总队列方程（PCE）相比，在中年人群中，整合基因组模型显著增强了PCE的风险区分能力。尽管在总体人群水平上，新模型相比单独使用PRS只提供了适度的增量预测价值，但其临床效用在于重新划分风险类别：它能够识别出大约13%的高风险个体，而这些人是仅凭PRS评估所无法发现的。
揭示传统风险评估的盲区
该模型的核心优势在于其综合视角。它能够捕获多种遗传驱动因素的累积效应，从而识别出两类特殊人群：第一类是“综合高风险”个体，他们虽然不携带任何单一已知的高风险遗传因素（如极高的PRS或特定的CHIP突变），但由于多种中低风险因素的叠加，其整体基因组风险仍处于高位；第二类则是“综合低风险”个体，尽管他们携带了某些已知的高风险因素（如特定的CHIP突变），但得益于其他有利的遗传背景，其整体风险依然较低。这揭示了过去依赖单一标志物进行风险评估时可能存在的盲区。
本研究构建并验证了一个全新的、整合了胚系与体细胞基因组信息的冠心病风险预测模型。该模型不仅涵盖了从常见变异（PRS）到后天获得性突变（CHIP）的多层次遗传信息，还能通过遗传代理指标关联蛋白质组和代谢组层面。研究结论指出，这一整合模型能够更全面地捕捉个体基因组风险的累积效应，有效鉴别出那些被传统单一风险因素评估（如单独PRS）所遗漏的高危人群。更重要的是，在中年人群中，该模型能为现有的临床风险评估工具（PCE）提供有价值的增量信息，提升风险分层能力。这项工作标志着冠心病风险预测从关注单一遗传因素向多维整合评估迈出了重要一步。它提出了一种未来心血管疾病精准预防的新范式：即通过一次DNA测序，综合解读先天遗传与后天体细胞变异的所有线索，绘制个体完整的基因组风险图谱，从而实现更早、更精准的高危个体识别，为针对性的一级预防策略制定提供强有力的基因组学依据。论文已发表于《自然-通讯》（Nature Communications）。
