《Nature Communications》：Lactylation at lysine 145 fosters KAT8-TIP60 complex formation to promote p53 acetylation at lysine 120 and its pro-apoptotic function
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本研究聚焦于p53靶向治疗的临床挑战，探索了乳酸化修饰在疾病中的作用。研究人员围绕KAT8蛋白K145位点的乳酸化修饰，揭示了其通过促进KAT8-TIP60复合体形成，进而增强p53的K120位点乙酰化及促凋亡活性的新机制，并将此通路与阿霉素心脏毒性（DIC）相关联，发现糖尿病药物格列美脲可靶向抑制该修饰从而缓解DIC。该发现为理解p53调控及DIC治疗提供了新见解。
在细胞应对各种压力（如DNA损伤）时，p53蛋白作为至关重要的“基因组守护者”被激活，通过调控下游基因的表达，决定细胞是暂停生长进行修复，还是走向程序性死亡（凋亡）。这一过程对维持机体健康、抑制肿瘤发生至关重要。然而，p53的活性本身受到多种翻译后修饰（如磷酸化、乙酰化等）的精密调控，这些修饰像不同的“开关”和“调音旋钮”，精确控制着p53的稳定性和转录活性。尽管针对p53通路的研究已持续数十年，但如何有效且特异性地靶向调控p53活性，以治疗癌症或减轻其过度激活带来的副作用（如在某些化疗中的心脏毒性），仍是临床上面临的重大挑战。
近年来，一种名为“乳酸化”（lactylation）的新型蛋白质翻译后修饰进入了科学家的视野。乳酸不仅是糖酵解的终产物，其衍生的乳酸化修饰被发现广泛存在于组蛋白和非组蛋白上，并在基因表达、免疫代谢和疾病（包括癌症和纤维化）中扮演关键角色。这提示我们，乳酸化可能是一个连接细胞代谢状态与关键蛋白质功能（如p53）的重要桥梁，为理解疾病病理和开发新疗法提供了全新视角。那么，乳酸化修饰是否以及如何调控p53这一核心肿瘤抑制因子的功能呢？一项发表于《Nature Communications》的研究为我们揭开了谜底的一角。
为了开展这项研究，研究人员综合运用了多种关键技术。在分子机制探索层面，他们使用了点突变构建、免疫共沉淀（Co-IP）、蛋白质纯化与体外修饰实验、染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）以及报告基因检测等技术，以验证蛋白质相互作用、修饰酶身份及对转录的影响。在疾病模型研究中，他们构建了阿霉素诱导的小鼠心脏毒性模型，并利用免疫组织化学、TUNEL染色等方法评估心肌细胞凋亡和组织损伤。此外，还采用了分子对接模拟和表面等离子共振（SPR）分析来探究小分子药物与靶蛋白的结合。
KAT8 K145乳酸化促进KAT8-TIP60复合物形成
研究人员首先发现，组蛋白乙酰转移酶KAT8（也称为MOF）的第145位赖氨酸（K145）可以被乳酸化修饰。他们进一步鉴定出，乙酰转移酶GCN5和去乙酰化酶SIRT6分别作为KAT8 K145位点的乳酸转移酶和去乳酸酶，动态调控这一修饰。更重要的是，K145的乳酸化并不显著影响KAT8本身的乙酰转移酶活性，而是作为一种分子“粘合剂”，显著增强了KAT8与另一个重要的乙酰转移酶TIP60之间的相互作用，从而促进了KAT8-TIP60复合物的形成。
KAT8-TIP60复合物驱动p53 K120乙酰化以激活促凋亡基因
形成的KAT8-TIP60复合物将其目标对准了p53。该复合物能够与p53蛋白直接结合，并特异性催化p53蛋白第120位赖氨酸（K120）的乙酰化。p53 K120的乙酰化对于其诱导细胞凋亡的功能至关重要。研究人员通过ChIP-seq等实验证实，KAT8 K145的乳酸化，通过促进KAT8-TIP60复合体形成，进而增强了K120位点乙酰化的p53与下游促凋亡靶基因（如BAX和PUMA）启动子区域的结合能力，从而强力激活这些基因的转录，最终推动细胞走向凋亡。
KAT8乳酸化通路在阿霉素心脏毒性中的作用及药物干预
接下来，研究团队将这一基础发现与临床疾病模型——阿霉素诱导的心脏毒性（DIC）联系起来。阿霉素是一种高效的化疗药物，但其严重的心脏副作用限制了其临床应用，而p53介导的心肌细胞凋亡被认为是DIC的关键机制之一。本研究发现，阿霉素处理能够显著增加心肌细胞中KAT8 K145的乳酸化水平。在动物模型中，特异性敲低心肌细胞中的KAT8或抑制其乳酸化，可以减轻阿霉素引起的心脏损伤和心肌细胞凋亡。这证明KAT8 K145乳酸化是放大p53促凋亡信号、导致DIC的一个重要环节。
更重要的是，研究提出了一个潜在的“老药新用”治疗策略。通过计算模拟和生化实验，他们发现格列美脲（一种常用的2型糖尿病治疗药物）可以直接结合KAT8蛋白。这种结合干扰了KAT8与其乳酸转移酶GCN5的相互作用，从而有效抑制了KAT8 K145的乳酸化。在DIC小鼠模型中，格列美脲治疗成功抑制了心肌细胞中KAT8的乳酸化、p53 K120的乙酰化以及下游凋亡信号的激活，显著改善了心脏功能并减轻了心肌损伤。
综上所述，这项研究系统阐明了蛋白质乳酸化修饰调控p53通路和细胞命运决定的一种精细机制。它首次揭示KAT8 K145的乳酸化作为一种关键的代谢感知信号，通过架起KAT8与TIP60之间的分子桥梁，形成功能复合物，进而特异性驱动p53在K120位点的乙酰化，最终强化p53的促凋亡转录程序。这一基础发现被成功应用于解释阿霉素心脏毒性的病理过程，鉴定出KAT8乳酸化是连接化疗药物刺激与心肌细胞凋亡的关键节点。尤为引人注目的是，研究还发现了糖尿病药物格列美脲可通过靶向KAT8抑制该乳酸化通路，为治疗阿霉素心脏毒性提供了全新的、具有快速临床转化潜力的干预策略。该工作不仅深化了对p53翻译后修饰调控网络的认识，也为探索乳酸化修饰在代谢疾病、癌症及化疗副作用等更广泛疾病领域的作用奠定了重要基础，展示了从基础分子机制发现到疾病模型验证再到治疗策略探索的完整研究范式。
