《Pharmaceutics》：TIM-1 and Tiny-TIM as Robust In Vitro Models for Oral Biopharmaceutics: Evidence from an International Ring Study
Connor O’Farrell,
Robert Havenaar,
Mark McAllister,
Bart Hens,
Richard Barker,
álvaro López Mármol,
Andrea Ansari,
Tom Ooms,
Ronald Schilderink and
Susann Bellmann
+ 10 authors
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本文推荐了旨在评估TIM-1和tiny-TIM等复杂体外胃肠道模型实验室间重复性与重现性的国际环评研究。该研究通过模拟对乙酰氨基酚（BCS I类化合物）在空腹和进食状态下的胃肠道转运与吸收，证明了这两种模型在模拟胃肠腔内关键环境参数（pH、温度、转运）和测量生物可及性方面具有良好的一致性，为将其作为药物开发中稳健、可靠的生物预测工具提供了标准化数据集支持，有助于提升监管机构对该类模型数据的信心。
精准预测口服药物在体内的表现，是药物研发的关键挑战之一。虽然模拟人体胃肠环境的体外模型，如TIM（TNO胃肠道模型）系列，因其高度的生理相关性和生物预测能力而备受关注，但其在不同实验室之间操作的可重复性和结果的可重现性如何，始终缺乏系统的评估。这种不确定性限制了这类非药典（non-compendial）模型在行业和监管层面的广泛采纳与应用信心。为了填补这一空白，一个由多家国际实验室组成的研究团队开展了一项严格的环评研究，旨在评估tiny-TIM和TIM-1模型在标准化条件下，模拟口服药物胃肠道吸收表现的一致性。相关研究成果发表在期刊《Pharmaceutics》上。
为开展此项研究，作者们主要采用了以下几种关键技术方法：1. 标准化模型操作：由七个位于不同国家的实验室，使用统一的tiny-TIM和TIM-1系统，遵循完全相同的标准操作程序（SOP）和训练，模拟健康成人的胃肠道条件。2. 受试药物与状态模拟：研究选用对乙酰氨基酚溶液作为模型BCS I类药物，以最小化制剂和溶解度差异对结果的影响，重点评估系统本身性能。分别模拟了空腹和进食状态下的药物口服给药。3. 生物可及性测定：在模拟过程中，通过过滤系统持续收集小肠腔滤液，利用超高效液相色谱（UPLC）或高效液相色谱（HPLC）分析其中药物浓度，以此计算“生物可及”部分的药物量。4. 环境参数监控：在整个实验过程中，持续在线监测并记录胃和肠腔的pH、温度、压力等关键生理参数，以评估模型对胃肠内环境控制的稳定性和一致性。
1. 生物可及性曲线的重复性与重现性：各实验室内部（实验室内）和各实验室之间（实验室间）获得的对乙酰氨基酚生物可及性曲线均显示出良好的重复性和重现性（所有配对比较的f2> 50）。实验室内，总生物可及对乙酰氨基酚的最大差异在TIM-1中为0.9%，在tiny-TIM中为2.8%；实验室间的最大差异分别为3.4%和5.9%。在不同时间点的实验室间变异保持在较低水平（空腹<4.0%，进食<5.2%）。
2. 模型的生物预测性能：两种TIM模型均产生了具有生物预测性的指标。它们正确预测了食物对总对乙酰氨基酚生物可及性没有影响，并捕捉到了进食状态下药物吸收达峰时间（tmax）的延迟，这与已知的体内药代动力学特征一致。
3. 胃肠腔内环境的稳定性：在空腹和进食状态下，TIM系统维持了高度可重复的胃和肠道环境，包括pH、温度和胃肠道转运特性。这些参数在模拟转运的不同阶段呈现波动，与已报道的体内模式相匹配，证明了模型能够稳定地复现复杂的动态生理过程。
4. 研究结论：该国际环评研究的结果有力地证明，尽管涉及复杂的动态过程，TIM-1和tiny-TIM系统能够在不同实验室间可重现地模拟胃肠道条件，并产生一致的药物制剂性能测量结果。这支持了TIM系统作为药物产品开发中稳健的体外模型的可靠性。此项研究为TIM系统在实验室间的基线性能提供了一个标准化的数据集，该数据集可用于支持包含TIM数据的监管申报材料，并使对TIM实验结果的解释更具信心。尽管这项评估仅使用了单一BCS I类药物溶液，其结果不应直接外推至难溶性化合物或不同制剂的实验，但它为建立更广泛的模型验证框架迈出了关键一步，有助于推动此类生物预测性体外工具在新药研发和监管科学中的应用。
