《International Journal of Molecular Sciences》：Prenatal Benzydamine Exposure Induces Fetal Growth Restriction and Maternal Oxidative Stress in Rats
Bianca-Eugenia ?sz,
Ruxandra ?tef?nescu,
Amelia Tero-Vescan,
Camil-Eugen Vari,
George J?tc?,
Erzsébet Májai and
Andreea S?lcudean
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这篇综述深入探讨了胰岛淀粉样多肽（IAPP）聚集在多种形式糖尿病（包括T2DM、T1DM及胰岛移植失败）发生发展中的核心作用。文章系统性地阐述了IAPP通过诱发内质网应激、破坏细胞器膜、阻断蛋白质质量控制系统等机制导致β细胞凋亡的分子通路，并重点介绍了针对这一病理过程的有前景的小分子化合物疗法，如TUDCA、PBA和EGCG，它们通过直接或间接的分子伴侣作用缓解蛋白毒性应激，为开发广谱的β细胞保护策略提供了新思路。
胰岛淀粉样多肽聚集：连接多种糖尿病的共同病理机制与治疗前景
胰岛淀粉样多肽（IAPP），也被称为胰淀素，是胰腺β细胞中与胰岛素共同合成和分泌的一种肽类激素。除了其在调节食欲和轻度降血糖方面的生理作用外，人类IAPP及其前体易于错误折叠并形成细胞毒性聚集体，这是2型糖尿病（T2DM）发病机制中公认的核心环节。越来越多的研究也表明，IAPP介导的蛋白毒性应激同样参与了1型糖尿病（T1DM）的发病以及移植胰岛的功能衰退过程。这篇综述旨在阐明IAPP在不同形式糖尿病中的病理作用，并探讨靶向这一过程的小分子化合物治疗策略。
IAPP的生理与病理机制
IAPP的合成始于前IAPP原，在内质网（ER）中加工为IAPP原，随后在高尔基体和分泌颗粒中，经激素原转化酶（如PC1/3、PC2）和羧肽酶E等酶的切割，最终形成成熟的IAPP，并与胰岛素共同储存于分泌颗粒中。值得注意的是，人类IAPP（hIAPP）由于其20-29位氨基酸序列的特性，具有淀粉样形成能力，而啮齿类动物的IAPP因该区域存在脯氨酸而不形成淀粉样沉积。
hIAPP的细胞毒性源于其寡聚体和更大的淀粉样纤维对细胞蛋白质量控制系统的全面破坏。首先，较小的寡聚体能破坏细胞器和细胞膜的完整性，特别是线粒体膜，导致活性氧（ROS）泄漏。其次，错误折叠的IAPP在内质网中积累，引发内质网应激，激活未折叠蛋白反应（UPR）。UPR通过三个主要传感器——肌醇需求酶-1α（IRE1α）、蛋白激酶RNA样内质网激酶（PERK）和激活转录因子6（ATF6）来响应。短期应激下，UPR上调分子伴侣表达、抑制全局蛋白翻译，试图恢复稳态。但如果应激持续，UPR会转向促凋亡信号，例如通过PERK-ATF4通路上调C/EBP同源蛋白（CHOP），或通过IRE1α激活c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路。
此外，IAPP聚集体还会阻塞泛素-蛋白酶体系统和自噬溶酶体系统。IAPP聚集导致泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）表达下调，损害泛素循环和蛋白质降解。同时，hIAPP寡聚体积累会导致自噬体功能受阻，表现为自噬标志物p62蛋白的堆积，表明自噬流被阻断，细胞无法清除有毒聚集体。
一个关键的放大环路涉及硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）。高血糖和ER应激都会上调TXNIP。TXNIP一方面通过促进叉头框蛋白A2（FoxA2）与IAPP基因启动子结合来增加IAPP转录；另一方面，TXNIP还能激活NLRP3炎症小体，促进白细胞介素-1β（IL-1β）的分泌，并抑制硫氧还蛋白的抗氧化功能。同时，ER应激下，IRE1α会切割并灭活抑制TXNIP翻译的microRNA-17（miR-17），进一步增加TXNIP水平。而XBP1s也能结合IAPP基因启动子，增强其表达。这样就形成了一个自我持续的恶性循环：IAPP聚集→ER应激→TXNIP/XBP1s上调→更多IAPP表达→更严重的IAPP聚集和ER应激，最终将细胞推向凋亡。
IAPP在1型糖尿病和胰岛细胞移植中的作用
在T1DM中，尽管自身免疫攻击是主要驱动因素，但IAPP介导的病理也可能参与。尸检研究在部分新发T1DM患者的胰岛中发现了IAPP淀粉样沉积。患者体内IAPP前体与成熟IAPP的比例升高，提示存在加工功能障碍，这与胰岛素前体加工异常类似，而胰岛素原被认为是更易引发自身免疫的抗原。此外，IAPP及其前体，以及与胰岛素C肽等形成的融合肽（杂交胰岛素肽，HIPs），已被证明可作为T细胞表位，可能在特定遗传背景的个体中触发或加剧自身免疫反应。
在胰岛移植领域，移植的胰岛（尤其是人源胰岛）在移植后数周内即可快速形成淀粉样沉积。在非人灵长类动物模型和人类移植受者的尸检研究中，胰岛淀粉样沉积与β细胞面积减少及高血糖复发相关。这表明，移植后残存β细胞的高合成负荷和应激环境，可能加速了IAPP的聚集和毒性，从而促进移植胰岛的功能衰退。
小分子化合物作为分子伴侣和内质网应激调节剂
鉴于IAPP聚集是多种糖尿病形式的共同威胁，靶向此过程的疗法具有广谱应用潜力。目前最有前景的是一些具有良好人用安全性记录的小分子有机化合物。
牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）是UDCA的牛磺酸结合形式。其作用机制可能是多模式的，包括作为化学伴侣稳定蛋白折叠，以及通过胆汁酸受体（如TGR5和FXR）间接调节细胞信号。TUDCA能降低ER应激标记物，抑制TXNIP表达和NLRP3炎症小体激活，并在STZ诱导糖尿病和自身免疫糖尿病（如NOD）小鼠模型中显示出延缓或改善糖尿病发展的效果。
4-苯基丁酸（PBA）是一种FDA批准的尿素循环障碍治疗药物，可直接作为化学伴侣。计算模拟和体外实验表明，PBA能结合hIAPP并抑制其纤维形成。在表达hIAPP的转基因小鼠中，PBA治疗可逆转已形成的胰岛淀粉样沉积，恢复血糖正常，并下调IL-1β和TXNIP等炎症相关基因的表达。PBA还能作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可能通过表观遗传调节发挥有益作用。
表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）是绿茶中的一种多酚。它在体外展示出强大的抑制甚至解聚IAPP聚集的能力。然而，在hIAPP转基因小鼠的体内研究中，EGCG在糖尿病发生后给药效果有限，这可能提示其预防性应用可能更具潜力。
这些化合物（TUDCA、PBA、EGCG）均被证明能够降低TXNIP水平，并缓解IAPP诱导的蛋白毒性应激。它们不仅直接作用于β细胞，还能改善全身胰岛素敏感性等代谢功能。
结论与未来方向
IAPP聚集通过引发ER应激、膜破坏、阻断蛋白降解系统等机制，在T2DM、T1DM进展期及胰岛移植失败中驱动β细胞凋亡。靶向IAPP聚集或调节UPR通路（特别是通过降低TXNIP）的小分子化合物，如TUDCA、PBA和EGCG，为增强β细胞韧性提供了有希望的治疗策略。这些药物已在人类中显示出良好的安全性，有望加速其向临床干预研究的转化。未来的研究需要进一步阐明这些化合物在人体β细胞中的确切机制，并在精心设计的临床试验中验证其预防或治疗多种形式糖尿病的有效性。
