综述：动脉粥样硬化中的PVAT–MAMs轴：一个基于假设的跨尺度概念框架

《International Journal of Molecular Sciences》：The PVAT–MAMs Axis in Atherosclerosis: A Hypothesis-Driven Cross-Scale Conceptual Framework Sixiang Zhang, Yuhan Li, Yingrui Wang, Bingqi Guo, Zixuan Liu and Zheng Liu

本文创新性地提出了“PVAT–MAMs轴”这一概念框架，试图在组织与亚细胞水平之间建立连接，以阐释动脉粥样硬化的代谢加速与疾病异质性。作者假设，在代谢压力下，功能失调的血管周围脂肪组织（PVAT）释放的促炎、脂毒性及氧化应激信号，可远程靶向并重塑血管细胞内的线粒体-内质网膜接触位点（MAMs），通过钙离子紊乱、脂代谢失调、炎症信号放大和氧化应激加剧等一系列过程，共同驱动斑块进展。该框架旨在整合现有证据，提供一个跨尺度的整合视角，并为未来的机制探索和靶向治疗策略提供新的思路。

　　

动脉粥样硬化是全球心血管疾病的首要原因，但其临床异质性以及与代谢紊乱的密切关联，难以用经典的“内皮损伤-脂质沉积-炎症级联”范式完全解释。在这篇综述中，我们引入“PVAT–MAMs轴”作为一个基于假设的、跨尺度的概念框架，旨在连接血管外的代谢功能障碍与血管细胞内的应激信号整合。

PVAT：从血管保护者到动脉粥样硬化驱动者的表型转换

血管周围脂肪组织（PVAT）曾被视为被动的填充结构，现被重新定义为血管壁的功能性“第四层”，是一个动态的旁分泌和内分泌器官。在生理状态下，PVAT主要呈现“米色化”表型，富含线粒体，高表达解耦联蛋白1（UCP1），并通过释放脂肪源性舒张因子、脂联素、一氧化氮等保护性因子，在血管舒张、抗炎和代谢调节中发挥关键作用，维持血管稳态。

然而，在肥胖、2型糖尿病等代谢紊乱状态下，PVAT经历致病性的“白色化”表型转换。其特征是脂肪细胞肥大、线粒体功能受损、UCP1和脂联素表达减少，同时大量释放游离脂肪酸、活性氧以及促炎细胞因子。这种转变将PVAT从一个保护盾转变为动脉粥样硬化信号的一个强效来源。这些释放的信号分子，通过其解剖学上的邻近性，直接影响血管壁。

MAMs：细胞内的效应器与整合中枢

如果功能失调的PVAT是动脉粥样硬化信号的上游来源，那么线粒体-内质网膜接触位点（MAMs）则是PVAT–MAMs轴中关键的亚细胞效应器与整合中枢。MAMs是动态的膜接触位点，作为血管细胞中的核心信号枢纽，整合钙稳态、脂质代谢、氧化还原平衡和线粒体质量控制。

在生理条件下，MAMs通过IP₃R–GRP75–VDAC1复合物等核心束缚复合物，精密调控钙离子从内质网到线粒体的定向流动，为ATP生产供能并防止胞质钙超载。同时，MAMs还协调磷脂交换、胆固醇酯化等脂质代谢过程，并通过未折叠蛋白反应和线粒体自噬等机制应对细胞应激，是维持血管细胞稳态的“保护性开关”。

PVAT–MAMs轴的核心机制：连接组织功能障碍与细胞器病理

本综述提出的核心假设是：代谢应激下，功能失调的PVAT所释放的多种信号，可能共同靶向并破坏血管细胞中MAMs的完整性与功能，从而通过多条相互交织的信号轴驱动动脉粥样硬化进展。

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  炎症放大轴：PVAT来源的促炎细胞因子和活性氧，可能靶向MAMs上富集的炎症信号域。例如，细胞因子信号可启动NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体，而MAMs局部的活性氧和钙流等危险信号则触发其完全组装，导致白细胞介素-1β等成熟细胞因子的释放，进而放大局部血管炎症并反馈强化PVAT的炎症表型，形成自我延续的炎症-损伤回路。
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  脂质失调轴：在肥胖/2型糖尿病中，PVAT释放的过量游离脂肪酸可作为脂毒性信号。这些脂肪酸在血管细胞（如巨噬细胞）的MAMs处积聚，扰乱脂质处理，例如通过激活蛋白激酶C（PKC）来过度激活酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶1（ACAT1），促进胆固醇酯化和脂滴形成，推动泡沫细胞产生。同时，它们还会损害线粒体β-氧化，并导致线粒体内胆固醇积累，进一步抑制电子传递链并产生活性氧，加剧代谢功能障碍。
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  钙信号失调轴：PVAT来源的活性氧、晚期糖基化终末产物等，可能直接攻击MAMs的钙转运核心机器。活性氧可过度激活IP₃R，而晚期糖基化终末产物则可能损害VDAC1与GRP75的结合，破坏钙流耦合，导致胞质钙超载和线粒体钙摄入受损。在不同细胞中，这分别会引起内皮型一氧化氮合酶解偶联（损害血管舒张）或激活钙调神经磷酸酶-活化T细胞核因子通路（推动血管平滑肌细胞向合成表型转换，增加斑块不稳定性）。
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  氧化应激轴：PVAT来源的过量活性氧可能诱导内质网应激，激活MAMs上的蛋白激酶R样内质网激酶，并与氧化的钙通道共同作用，导致异常的钙释放和线粒体钙超载，进而诱导线粒体活性氧爆发。这些活性氧又进一步激活炎性小体和核因子κB，上调血管内的NADPH氧化酶并反馈至PVAT，产生更多活性氧，同时消耗谷胱甘肽、使抗氧化酶失活，形成一个自我强化的氧化应激循环。

这些信号轴并非孤立运行，由于钙通道、脂质代谢酶和炎性小体组件在MAMs上共定位，它们之间存在广泛的交叉对话与相互放大，共同构成一个协调的促动脉粥样硬化信号网络。随着疾病进展，血管壁结构的重塑（如滋养血管的扩张）可能在空间上放大PVAT信号的递送。

靶向PVAT–MAMs轴：一个探索性的治疗概念

基于此框架，干预策略可概念性地分为针对上游PVAT表型重塑和针对下游MAMs功能稳定两个方面。

上游策略旨在将PVAT从致病状态“ reprogram ”回保护状态。生活方式干预是基础。药物方面，胰高血糖素样肽-1受体激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂等，在临床前或临床研究中显示出改善PVAT炎症、氧化应激和代谢表性的潜力。SIRT1激动剂、抗氧化剂和他汀类药物也可能通过多效性作用产生影响。

下游策略则直接瞄准MAMs这一整合中枢。例如，Sigma-1受体激动剂可稳定钙转运复合物；酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶1抑制剂可抑制泡沫细胞形成；NLRP3炎性小体抑制剂可阻断炎症放大；而调控线粒体融合蛋白2等束缚蛋白则可能结构性支持MAMs完整性。从概念上讲，联合针对上游信号源和下游放大枢纽的多靶点策略，可能更有效地中断这些自我强化的病理循环。

挑战与未来方向

必须强调，PVAT–MAMs轴目前仍是一个假设驱动的概念模型，而非已确立的信号通路。其核心挑战在于确立因果性。现有证据多为关联性，且主要来自体外或动物模型。未来需要通过细胞类型特异性基因操纵、高分辨率成像、人源化组织模型等研究，在体内验证PVAT信号是否及如何导致血管细胞MAMs重塑，并明确其时空动态。

此外，该轴的作用可能因血管床位置、疾病阶段、患者代谢背景和生物年龄而异，存在显著的生物学与临床异质性。从动物模型到人类病理的转化、开发能反映体内MAMs功能障碍的生物标志物、以及实现针对特定解剖部位的精准治疗，都面临着巨大障碍。

结论

总而言之，PVAT–MAMs轴作为一个整合性概念框架，为理解动脉粥样硬化的代谢加速和疾病异质性提供了新的跨尺度视角。它强调了将组织水平的代谢应激与亚细胞水平的应激整合联系起来的重要性。尽管该框架尚需 rigorous 的实验和转化验证，但它成功梳理了现有证据，指明了关键的知识缺口，并为未来旨在破解代谢性心血管疾病复杂性的机制研究和治疗开发，提供了富有启发性的路线图。