综述：脓毒症相关心功能障碍的潜在治疗靶点研究进展：从基础研究到临床转化

《ImmunoTargets and Therapy》：Progress on Potential Therapeutic Targets for Sepsis-Related Cardiac Dysfunction: From Basic Research to Clinical Translation

本文综述了脓毒症相关心功能障碍（SRCD）的复杂发病机制，涵盖失调的炎症反应、免疫细胞功能障碍（特别是巨噬细胞与中性粒细胞之间的交互对话）、以及铁死亡等多种程序性细胞死亡。文章重点阐述了“NETs-巨噬细胞焦亡”正反馈环路的核心放大作用，并评估了以人参皂苷、褪黑素为代表的多靶点天然化合物的治疗潜力，旨在为开发精准疗法、改善患者预后提供理论框架。

　　

脓毒症相关心功能障碍的复杂机制网络

脓毒症相关心功能障碍（SRCD）是脓毒症常见且致命的并发症，与高达70%-90%的脓毒症相关死亡有关。其病理生理机制涉及多层次、多通路的复杂调控网络，核心是失控的炎症反应和免疫稳态失衡导致的级联损伤。

在分子层面，Toll样受体（TLR）系统是关键识别节点，通过髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）等接头蛋白传导信号，不仅驱动核因子κB（NF-κB）通路激活，释放大量炎症因子，还激活JNK等应激激酶，共同导致心肌细胞损伤。新型正调控因子如嗅觉介蛋白4（OLFM4）可增强NF-κB活性，而其敲低则能减轻炎症反应和细胞凋亡。相反，白细胞介素-15（IL-15）等内源性因子可部分抑制NF-κB通路，减轻细胞凋亡。此外，多表皮生长因子样结构域9（MEGF9）通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路调控能量代谢和氧化应激。GAS6/AXL信号通路则通过抑制NLRP3炎症小体激活，在补偿性保护中发挥关键作用。而与细胞衰老相关的蛋白p16^INK4a会通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路加剧损伤。

免疫细胞：炎症风暴的驱动者与放大器

巨噬细胞和中性粒细胞作为先天免疫的核心执行者，其相互作用构成了驱动SRCD进展的“炎症正反馈环路”，是理解疾病的关键。

巨噬细胞通过表型极化发挥作用。病原体入侵时，巨噬细胞极化为经典活化的M1表型，高表达诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、CD86等标志物，释放大量肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎因子，直接驱动氧化应激、线粒体功能障碍和细胞凋亡。而M2型巨噬细胞则发挥抗炎和组织修复功能。多种干预策略通过调节巨噬细胞极化发挥治疗作用，例如人参皂苷Rc通过抑制信号转导和转录激活因子3/叉头框蛋白O3a（STAT3/FoxO3a）通路、上调去乙酰化酶Sirt1促进M2极化。心脏驻留的巨噬细胞亚群，特别是具有独特转录特征的TREM2^hiMac1细胞，通过主动吞噬清除功能失调的线粒体来维持心肌稳态。此外，巨噬细胞来源的外泌体作为关键信息载体，其生物学效应高度依赖于巨噬细胞的激活状态，扮演着“双刃剑”的角色。

中性粒细胞在SRCD发病中具有双重作用。在脓毒症病理状态下，中性粒细胞寿命异常延长，趋化迁移能力受损，导致大量活化中性粒细胞在循环和心肌微血管中积聚，产生过量活性氧（ROS），并释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs），加剧组织损伤并促进免疫血栓形成。

NETs的形成主要有两种机制：裂解性NETosis和非裂解性NETosis。

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  裂解性NETosis（亦称“自杀性”或NADPH氧化酶（NOX）依赖性NETosis）通常由抗体、微生物或佛波酯（PMA）等刺激触发，本质上是一种程序性细胞死亡过程。该过程高度依赖NOX复合物产生的ROS。一方面，ROS爆发激活中性粒细胞弹性蛋白酶（NE），使其从嗜天青颗粒释放到细胞质，进而易位至细胞核，介导组蛋白水解以促进染色质解聚。另一方面，ROS促进肽酰精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）的激活，催化组蛋白精氨酸残基的瓜氨酸化，从而中和其正电荷，削弱其与DNA的静电相互作用。最终，解聚的染色质与胞浆中的各种颗粒蛋白（如髓过氧化物酶（MPO）和NE）混合，并通过破裂的质膜释放到细胞外，导致细胞死亡。
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  非裂解性NETosis（亦称“存活性”或NOX非依赖性NETosis）可由活化血小板、金黄色葡萄球菌或白色念珠菌等特定微生物以及钙离子载体A23187快速诱导，不导致立即的细胞死亡。此过程不依赖NOX衍生的ROS，但涉及PAD4酶的激活。细胞通过囊泡运输将线粒体DNA（mtDNA）或部分核DNA与颗粒蛋白直接释放到细胞外空间。NET释放后，细胞仍保持代谢活性，成为无核但有功能活性的吞噬细胞。

清除NETs主要依赖于脱氧核糖核酸酶（DNases）和巨噬细胞的吞噬作用。DNase-I、DNase-II和DNase-1L3分别优先降解游离DNA、凋亡小体DNA和染色质结合DNA。DNase的缺乏会损害NETs的清除，可能导致自身免疫。

巨噬细胞与中性粒细胞的致命对话

巨噬细胞与中性粒细胞之间的交互对话形成了一个自我放大的炎症环路，是SRCD进展的核心。最新研究揭示，NETs可通过高迁移率族蛋白B1（HMGB1）-晚期糖基化终末产物受体（RAGE）-组织蛋白酶B（CatB）-凋亡相关斑点样蛋白（ASC）-半胱天冬酶-1（Caspase-1）信号通路诱导巨噬细胞焦亡，从而加剧脓毒症的炎症反应。更有研究发现，焦亡的巨噬细胞释放的微囊泡富含携带GSDMD-N片段的线粒体，这些线粒体被中性粒细胞摄取后，会破坏其线粒体稳态，诱导线粒体ROS（mtROS）爆发，随后激活GSDMD-N依赖性NETosis。这便形成了一个“NETs → 巨噬细胞焦亡 → NETs”的正反馈循环，在SRCD病理过程中形成自我放大的炎症风暴。

非编码RNA与新型细胞死亡的调控网络

在SRCD中，复杂的非编码RNA网络，特别是长链非编码RNA（lncRNA），通过竞争性内源RNA（ceRNA）等机制发挥关键调控作用。部分lncRNA主要驱动炎症反应，例如浆细胞瘤变体易位1（PVT1）通过海绵吸附miR-29a上调HMGB1，加剧炎症。另一些则直接调控心肌细胞死亡，如细胞质肌动蛋白调节因子（CYTOR）通过miR-24调节X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）影响凋亡。某些lncRNA则表现出心脏保护功能，例如锌指反义链1（ZFAS1）通过海绵吸附miR-34b-5p上调SIRT1。

此外，铁死亡等新型细胞死亡方式也被证实参与其中。铁死亡本质上是由于谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性受抑制导致的脂质过氧化物积累。lncRNA Lcn2-204通过正向调节脂质运载蛋白-2（lipocalin-2）蛋白表达，促进心肌铁超载和脂质过氧化，从而驱动心肌细胞铁死亡进程。

多靶点天然化合物的治疗曙光

SRCD的发病涉及免疫炎症失衡和多种程序性细胞死亡机制，而多种天然化合物通过多靶点、多通路的协同作用展现出治疗潜力。例如，人参皂苷Rg1可协同抑制心肌细胞凋亡并调节铁稳态；褪黑素则通过抑制铁死亡和激活AMPK信号通路来减轻损伤。其他天然化合物也通过各自机制发挥抗炎、抗氧化和抗细胞死亡活性。这些研究为开发基于天然化合物的SRCD防治策略奠定了重要基础。

总结与展望

SRCD的研究范围正从TLR/NF-κB、NLRP3炎症小体等经典通路，扩展到OLFM4、MEGF9等新型调节因子以及p16^INK4a等损伤相关因子，并特别强调了以“NETs-巨噬细胞焦亡”正反馈环路为核心的免疫细胞交互对话。治疗策略的重点也从单靶点抗炎干预转向多靶点协同调控。

然而，将SRCD研究转化为有效疗法仍面临重大转化障碍。多数药理学研究依赖于动物模型，难以完全复现人类脓毒症的复杂性和异质性。许多干预措施在动物模型中的疗效具有关键的时间依赖性，且最佳治疗时间窗不明确。有前景的天然化合物面临生物利用度低、缺乏人体药代动力学数据等药理学挑战。临床验证也受限于主要使用全因死亡率作为主要终点，缺乏以心脏功能改善为关键结局的专门临床试验。

未来努力应集中于整合多组学数据，利用更能模拟人类疾病的高级临床前模型，并最关键的是开展精心设计的临床试验。通过弥合这些差距，我们有望将这些有前景的基础研究发现转化为能够改善患者预后的可靠临床策略。