在一个患有SCAR20的患者中，纯合的深内含子SNX14变异激活了伪外显子的包含现象 Doriana Misceo, Petter Str?mme, Arvind Y. M. Sundaram, P?l Marius Bj?rnstad, Mari Elen Strand, Maninder Singh Chawla, Eirik Frengen

《Genes》：A Homozygous Deep Intronic SNX14 Variant Activates Pseudo-Exon Inclusion in a Patient with SCAR20 Doriana Misceo, Petter Str?mme, Arvind Y. M. Sundaram, P?l Marius Bj?rnstad, Mari Elen Strand, Maninder Singh Chawla and Eirik Frengen

　　

摘要

背景：内含子变异在孟德尔疾病病因学中的作用尚未得到充分认识，这影响了诊断的准确性。全基因组测序（WGS）可以检测到内含子变异，但除了常见的剪接位点外，许多内含子变异在后续分析中被忽略或被归类为意义不明确的变异（VUS）。实际上，评估其临床意义通常需要通过RNA测序（RNA-seq）或体外实验来验证。 方法：我们研究了一名31岁的患者，他患有脊髓小脑性共济失调，但WGS分析后仍未获得明确的分子诊断结果。我们使用Detection of RNA Outliers Pipeline（DROP）工具分析了该患者的成纤维细胞RNA-seq数据。DROP整合了OUTRIDER和FRASER 2.0算法，分别用于识别异常基因表达和剪接现象。 结果：DROP检测到SNX14基因的差异表达和异常剪接。回顾性WGS数据分析显示，该患者携带一个纯合的NM_153816.6(SNX14): c.867+288A>G深部内含子变异，这一变异导致了假外显子的激活和转录水平降低。SNX14基因的双等位基因功能丧失变异会导致常染色体隐性脊髓小脑性共济失调20型（SCAR20；OMIM 616354），这与患者的临床表现一致。 结论：我们确定了一个深部内含子SNX14变异是SCAR20的遗传基础。研究表明，RNA-seq在识别和解析深部内含子变异的致病性方面具有很高的诊断价值。明确异常剪接事件对于治疗具有重要意义，因为这些机制是反义寡核苷酸（ASO）干预的目标。