综述：基于生物标志物的胃癌免疫疗法：当前进展与未来展望

《Cancer Treatment Reviews》：Biomarker-guided immunotherapy in gastric cancer: current insights and future perspectives

胃癌免疫治疗现状及新型生物标志物研究进展

　　

Mar Teixidó Mulet | Joel Veas Rodriguez | Eduardo Terán | Miquel Pi?ol | Felip Vilardell | Mar Iglesias | Cinta Hierro | Mariona Calvo | Xavier Matias-Guiu | Antonieta Salud | Josep Tabernero | Robert Montal

西班牙莱里达大学医院（Hospital Universitari Arnau de Vilanova）医学肿瘤学系，癌症生物标志物研究组（Cancer Biomarkers Research Group），莱里达（Lleida）

摘要

胃和胃食管交界处腺癌（GC）是一种生物学上具有挑战性的恶性肿瘤，由于有效的治疗选择有限，其临床预后较差。最近将免疫检查点抑制剂（ICIs）纳入治疗方案中，改善了部分GC患者的临床前景。然而，对PD-1/PD-L1抑制剂的反应仍存在高度异质性，只有部分患者能够获得长期益处。这种变异性凸显了识别最佳生物标志物的重要性，以便优化患者选择，从而实现个性化的免疫治疗策略。虽然微卫星不稳定性在预测GC患者的免疫治疗反应方面表现出较强能力，但其他预测生物标志物（如PD-L1表达）的效果仍不尽如人意。基因表达和表观遗传学分析的进步、液体活检技术、肠道微生物组研究以及应用于多组学或数字病理学的人工智能驱动的多模态算法，为全面了解GC肿瘤微环境（TME）提供了关键支持，这些都有助于选择更有效的治疗方案。同样，利用这些技术阐明复杂的肿瘤-免疫相互作用对于新型免疫治疗策略在临床应用中的成功至关重要，无论是单独评估替代免疫途径，还是将其与现有的GC治疗靶点结合使用。本文旨在概述GC领域的当前免疫治疗现状，评估标准的和新兴的免疫治疗反应生物标志物，并探讨将多组学和人工智能生成的生物标志物整合到基于生物标志物的临床决策框架中的转化潜力。

引言

胃和胃食管交界处腺癌（GC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一[1]。GC具有内在的分子和表型异质性，这在临床治疗中带来了显著挑战，也影响了有效治疗策略的确定[2]。在这方面，“癌症基因组图谱”（TCGA）的分子分类为患者分层提供了框架，并为GC的精准医疗奠定了基础[3]。 在过去十年中，将免疫检查点抑制剂（ICIs）纳入GC的治疗方案中，改变了某些患者的管理方式，尤其是那些具有特定生物标志物特征的患者，例如微卫星不稳定性高（MSI-H）或程序性细胞死亡配体1（PD-L1）阳性的患者[4]。然而，尽管部分患者对免疫治疗有显著且持久的反应，但大多数患者获益有限，这表明需要改进患者选择策略。 目前正在积极探索新的免疫治疗策略以克服原发性和获得性耐药性[5]。这些策略反映了人们逐渐认识到GC中的免疫逃逸是一个多因素过程，可能需要组合或序贯的治疗方案[6]。另一方面，免疫治疗的临床应用与预测性生物标志物的发展密切相关，但这些标志物的预测能力通常受到空间和时间异质性、检测方法变异性以及预测准确性不足的限制，因此需要更可靠的生物标志物来更好地反映肿瘤-免疫相互作用[7]。 在这篇综述中，我们总结了GC领域的当前和新兴免疫治疗策略，对已建立的和新兴的预测性生物标志物进行了批判性评估，并讨论了基于生物标志物的免疫治疗在高度异质性疾病中的未来发展方向。

当前免疫治疗策略

近年来，随着ICIs被纳入标准治疗方案，GC的治疗策略发生了显著变化[2]。基于ICIs的联合化疗和靶向治疗不仅延长了晚期患者的生存期，还为早期患者提供了具有治愈意图的治疗方案。这些进展反映了人们对肿瘤免疫生物学更深入的理解。

新型免疫治疗方法

尽管采用ICIs后GC的治疗效果有所改善，但持久反应主要局限于某些分子亚型，仍有大量患者从现有免疫治疗中获益有限[37]。为了解决这些问题，研究人员正在积极探索多种新的免疫治疗策略（见图1）。本节将探讨这些创新方法的基本原理、当前的研究结果以及正在进行的临床试验（见表3）。

免疫治疗耐药机制及生物标志物的影响

在GC的不同分子亚型中观察到的免疫治疗反应差异表明，免疫治疗的敏感性不仅取决于肿瘤的分子特征，还受到肿瘤免疫微环境（TME）的组成和功能状态的影响。由于ICIs通过恢复TME中被免疫抑制信号抑制的CD8+ T细胞活性来发挥作用，因此其治疗效果最终取决于肿瘤细胞内在的免疫逃逸机制与TME之间的相互作用。

现代免疫治疗预测生物标志物

预测GC患者对ICIs的反应越来越依赖于能够反映肿瘤-免疫相互作用的一组生物标志物。通过多种评分系统测量的PD-L1表达水平，指导晚期患者使用基于PD-1的免疫治疗方案。MSI-H/dMMR肿瘤（具有高肿瘤突变负荷TMB和新抗原负荷）对免疫治疗表现出显著的敏感性，被认为是明确的预测亚组。此外，EB病毒（EBV）阳性的GC也表现出类似的特征...

免疫治疗反应/耐药的新兴生物标志物

除了已建立的免疫治疗预测生物标志物外，新一代TME相关生物标志物旨在更准确地预测GC患者的反应和耐药性。这些标志物包括基因表达特征和表观遗传学改变，可以捕捉免疫激活状态；液体活检衍生的标志物可用于实时评估肿瘤动态；肠道微生物组作为系统免疫反应的调节因子；以及主要由人工智能（AI）生成的生物标志物...

结论

随着ICIs被纳入常规临床实践，GC的治疗格局发生了深刻变革[2]。化疗联合免疫治疗已成为晚期患者的标准治疗手段[9]、[10]、[12]，并且预计在获得监管批准后也将应用于早期可切除病例的治疗方案中[33]。对于MSI-H/dMMR肿瘤，也有无需化疗的免疫治疗方案被提出[36]、[155]。

关于手稿准备过程中生成式AI和AI辅助技术的声明

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利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。