综述：抑制性抗逆转录病毒治疗期间的持续性免疫功能障碍：针对撒哈拉以南非洲慢性HIV感染的分析性治疗中断试验的意义

《Frontiers in Immunology》：Persistent immune dysfunction during suppressive antiretroviral therapy: implications for analytical treatment interruption trials for chronic HIV infections in sub-Saharan Africa

　　

背景： 尽管长期抗逆转录病毒治疗（ART）取得了成功，但免疫功能障碍——包括不完整的辅助性T细胞恢复、免疫激活和炎症——持续存在，并可能影响撒哈拉以南非洲（SSA）地区HIV感染者（PLHIV）参与分析性ART治疗中断（ATI）试验的获益。本叙述性综述总结了接受长期ART治疗的PLHIV中免疫功能恢复不全的证据，以及在SSA地区寻求HIV治愈过程中，增强其参与联合免疫治疗的ATI试验能力的潜在干预措施。 方法： 使用PubMed检索策略“([Immunity, Innate{MeSH Terms}] OR [Adaptive Immunity{MeSH Terms}] AND [HIV{MeSH Terms}] AND [Anti-HIV Agents{MeSH Terms}] AND [function{Title/Abstract} OR dysfunction{Title/Abstract} OR recovery{Title/Abstract} OR restoration{Title/Abstract} OR reconstitution{Title/Abstract} OR regeneration{Title/Abstract}])”，检索到165篇文章。这些文章经英语语言过滤器筛选后，剩余160篇论文。该检索策略被翻译并应用于Web of Science和Google Scholar。此外，研究人员还对全球已记录的HIV“治愈”病例进行了专项文献检索，以了解支持ART后免疫学病毒控制的先天性和适应性免疫功能。 结果： 据报道，在SSA地区的HIV治疗队列中，抑制性ART期间宿主先天性和适应性免疫存在持续性功能障碍。自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞和单核细胞的功能障碍可能限制ART后的病毒控制。此外，ART期间持续受损的CD4和CD8 T细胞增殖能力、免疫激活和耗竭可能会限制宿主在联合广谱中和抗体（bNAbs）和治疗性疫苗的ATI试验期间的HIV特异性反应，从而增加ART后病毒反弹的风险。同样，使用TLR7激动剂（如vesatolimod）的辅助疗法可能潜在地增强树突状细胞和自然杀伤细胞的细胞毒性能力，从而在ART期间改善HIV潜伏期逆转和病毒清除。 结论： 创新性的联合免疫疗法，旨在避免持续性免疫功能障碍，例如治疗性疫苗、联合bNAbs、用于增强CD8+T细胞功能的zeste同源物2增强子（EZH2）抑制剂以促进ART后病毒控制，以及用于增加树突状细胞和自然杀伤细胞细胞毒性潜力的潜伏期逆转剂（LRA）等，可能潜在地优化HIV特异性CD8 T细胞毒性和病毒清除，并延迟SSA地区ATI试验期间的病毒反弹。

论文主体内容总结

引言

随着联合抗逆转录病毒治疗（ART）的应用，HIV感染者的预期寿命显著延长，HIV已从致命病毒转变为慢性疾病。尽管ART能有效降低血浆HIV RNA水平并部分恢复CD4⁺T细胞数量，但在长期ART及病毒学抑制的情况下，仍有10%至40%的患者未能完全恢复免疫系统功能，表现为持续的免疫激活和残留炎症。这一未解决的挑战导致获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病和非传染性疾病（NCD）合并症的发病率和死亡率居高不下。鉴于撒哈拉以南非洲（SSA）地区的大多数HIV感染者在慢性感染期才开始ART，且HIV亚型主要为异质性的非B亚型及重组株，理解先天性和适应性免疫隔室的持续性功能障碍如何影响HIV治愈试验中ART停药后的病毒控制显得尤为迫切。

材料与方法

研究人员在PubMed数据库中使用了特定的检索策略，结合医学主题词（MeSH Terms）和标题/摘要关键词，检索了关于先天免疫、适应性免疫、HIV、抗HIV药物及其功能、功能障碍、恢复等相关文献。初步检索获得165篇文章，经英语语言过滤后保留160篇。同时，为了理解支持ART后免疫学病毒控制的免疫机制，还对全球已报道的HIV“治愈”病例进行了专项文献检索。

结果

ART期间的持续性先天性免疫功能障碍

在长期ART治疗期间，先天性免疫系统的重建通常是不充分的，导致自然杀伤（NK）细胞、单核细胞、吞噬细胞和粘膜先天性淋巴样细胞发生持续性改变。研究显示，在SSA背景下，由于延迟启动ART以及疟疾、结核病和蠕虫等地方性合并感染的影响，NK细胞亚群表现出功能失调或过度活化，细胞毒性能力受损。具体表现为细胞毒性CD56^dimCD16⁺NK细胞比例减少，以及功能失调的NK细胞反应的出现。单核细胞表型异常和吞噬功能受损也普遍存在，这些变化在维持系统性炎症的同时，并未促进HIV感染细胞的清除。这种固有的缺陷可能会阻碍抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应功能，并增加治疗停止后的病毒快速反弹风险。此外，树突状细胞（DC）和自然杀伤细胞作为宿主先天性免疫的重要组成部分，其功能障碍也影响了HIV治愈策略的疗效。研究指出，针对HIV-1包膜蛋白（Env）和人类III型Fcγ受体（CD16）的单链双抗体（scDbs）能够诱导NK细胞介导的HIV-1储存库细胞清除，代表了极具前景的储存库消减策略。

ART期间的持续性适应性免疫功能障碍

对于那些在低基线CD4计数（Nadir CD4）的晚期慢性HIV感染阶段才开始ART的个体而言，即使在抑制性ART下，适应性免疫系统仍表现出功能障碍。主要缺陷包括初始和近期胸腺迁出CD4 T细胞池减少、持续性T细胞激活、耗竭和衰老的CD4及CD8 T细胞积累、调节性T细胞（Tregs）群体增加以及B细胞受体多样性降低。慢性HIV暴露导致抑制性受体（如程序性细胞死亡蛋白1 [PD-1]、CTLA-4、LAG-3）在CD4⁺和CD8⁺T细胞上持续上调，以及免疫激活标志物（如人类白细胞抗原HLA-DR和分化簇CD38）的共同表达。这种耗竭表型的特征是增殖能力降低、细胞因子产生减少以及效应功能受损。持续的系统性炎症（如IL-6、CRP、MCP-1和新蝶呤升高）阻碍了适应性反应，损害了记忆T细胞的功能。这种适应性免疫功能障碍削弱了治疗性疫苗、免疫检查点调节剂和广谱中和抗体（bNAbs）等HIV治愈策略的有效性，表明许多接受ART治疗的SSA患者需要借助药物来增强其HIV特异性CD8 T细胞反应，以维持治疗中断后的病毒控制。

针对慢性HIV感染ART治疗个体的免疫疗法

针对ART治疗个体，目前正在评估多种关键的免疫学治愈方案，包括广谱中和抗体（bNAbs）、治疗性疫苗、先天性免疫激动剂、基于细胞因子及基因和细胞的策略。单一疗法通常效果短暂，而联合bNAb方案以及包含治疗性疫苗或TLR7激动剂的多面策略在某些早期治疗（主要为B亚型）的队列中显示出更显著的延迟病毒反弹效果。关键策略包括：

1. 1.
   bNAbs与联合疗法： 研究发现，联合bNAb治疗优于单一疗法，能更有效地实现功能性缓解。
2. 2.
   治疗性疫苗： 例如基于HIV-Gag保守元件（CE）的疫苗，旨在增强HIV特异性T细胞反应。然而，在SSA地区，由于患者通常在低CD4计数下启动ART，单靠治疗性疫苗可能不足以诱导足够的免疫应答。
3. 3.
   潜伏期逆转剂（LRA）： 如TLR7激动剂vesatolimod，可增加树突状细胞和自然杀伤细胞的细胞毒性潜力，促进HIV储存库的清除。
4. 4.
   EZH2抑制剂： 如tazemetostat，可促进CD8⁺T细胞向低分化和低耗竭表型倾斜，从而增强其功能。
5. 5.
   免疫监测指标： 强调了在ATI试验期间监测特定生物标志物的必要性，如CD8 T细胞增殖（通过CFSE染料稀释检测）、细胞内Ki-67表达、IFN-γ Gag/CE特异性CD4⁺/CD8⁺T细胞反应，以及Gag/CE特异性免疫激活（HLA-DR、CD38）和耗竭标志物（PD-1、CD39）的上调，这些均可作为ART后病毒控制的预测因子。

讨论

ART期间的持续性免疫功能障碍：对SSA地区ART治疗试验的意义

尽管治疗和管理取得了突破，HIV仍是全球主要的健康威胁。在抑制性ART背景下存在的持续性免疫功能障碍，包括NK细胞和树突状细胞功能障碍、单核细胞活化和炎症小体诱导，与CD4细胞的持续下降、HIV特异性细胞毒性受限以及ART停药后的早期病毒反弹风险增加密切相关。单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞在影响CD4⁺T细胞质量的病理改变中起作用。持续的炎症和先天免疫细胞活化可能与长期的T细胞耗竭和效应功能减弱有关。研究表明，未经管理的NK细胞表型和功能变化（如促炎或自身反应性表型）可能对ART停药后的HIV病毒控制产生负面影响。值得注意的是，能够减少HIV相关免疫激活和耗竭的药物（如他汀类药物）作为ART的辅助疗法，可能在改善宿主T细胞功能方面发挥有益作用，这对于联合bNAbs和治疗性疫苗的ATI期间的病毒清除至关重要。

对SSA地区ART治疗个体新型免疫治疗的意义

目前记录的一些HIV治愈病例（如柏林病人、希望之城病人等）提供了独特的生物学和临床见解，但这些案例多发生在高收入国家，针对的是B亚型感染且在急性期即开始治疗的患者，这与SSA地区以慢性感染、晚期启动ART和非B亚型为主的流行特征不直接匹配。因此，未来的治愈倡议应优先考虑在SSA地区开展可扩展的ATI试验，结合成功的干预措施，如长效bNAb组合、可运输的疫苗接种平台和口服先天性免疫激动剂。同时，试验设计必须纳入对慢性炎症和免疫激活标志物（包括IP-10、sCD14、LPS和caspases）的仔细监测，因为这些指标可能受到结核病、疟疾和肠道蠕虫等地方性合并感染的影响。

局限性

本研究存在局限性，主要体现在缺乏来自SSA地区和非B亚型急慢性HIV感染的宿主和病毒免疫学数据，特别是关于bNAbs、治疗性疫苗、基因和干细胞治疗等先进免疫疗法的数据。支持免疫功能障碍和潜在治愈方案的分子证据主要来源于高收入国家的同质化小型队列、特定临床特征人群或移植受者，这些数据难以直接转化应用到SSA的HIV流行环境中。基因编辑、嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法和CCR5Δ32-based移植等技术虽提供了概念验证，但在资源有限的SSA地区实施面临挑战。因此，迫切需要扩大SSA HIV治疗队列在HIV治愈试验中的纳入范围，以生成急需的免疫学数据。

结论

综上所述，创新性的联合免疫疗法对于规避持续性免疫功能障碍至关重要。通过采用治疗性疫苗、联合bNAbs、EZH2抑制剂（如tazemetostat）以增强CD8⁺T细胞功能，以及利用潜伏期逆转剂（如vesatolimod）提高树突状细胞和自然杀伤细胞的细胞毒性潜力等策略，有望优化HIV特异性CD8 T细胞毒性和病毒清除效率，从而延迟SSA地区ATI试验期间的病毒反弹。